美國抗癌藥一個月吃掉3萬美元！我們離買得起的抗癌藥還有多遠？

美國本地時候11月26日，一條目精準抗癌藥Vitrakvi（別名Larotrectinib），在美國FDA正式上市，針對17種腫瘤，總體緩解率為75%（注：緩解率75%≠治愈率75%），在跨越20%的臨床試驗患者中不雅察到不良反映。

這是迄今為止第一條目與腫瘤類型無關的“廣譜”抗癌藥，對于腫瘤無法切除，或已經轉移的晚期患者有奇效。

美國食物藥品監視辦理局網站上已核準該藥上市的新聞

Vitrakvi用于治療攜帶NTRK基因融合（gene fusion）的當作人和兒童，同時也是一條目從早期開辟期間起頭就針對特心猿意馬基因突變，而不針對特心猿意馬癌癥種類的廣譜腫瘤藥，可用于所有表達有原肌球卵白受體激酶的腫瘤患者，而不是針對某個剖解位置的腫瘤，這就使得它的治療規模很是廣。

所以，癌癥患者可去做一下基因檢測，必然去看看檢測陳述有沒有這個基因融合。若是有，那么就很有可能被該藥物治愈！這條目新藥的上市在腫瘤精準藥物治療上具有里程碑意義。

該藥在國內上市的時候今朝并未發布。

不外，有相關專家暗示，對腫瘤患者來說，這條目藥并不是“全能鑰匙”。因為TRK融合基因突變的發生概率很低，這種突變在年夜大都實體腫瘤類型中發生的幾率不到1%，在當作人涎腺癌和嬰兒纖維肉瘤等惡性腫瘤中較為常見。

更為實際的問題是，因為患者人群較小，這條目藥的價錢可能很是昂貴，從報道資料來看，當作人患者一個月的治療費用跨越3萬美元（約合人平易近幣23萬）。在沒有醫保或貿易保險籠蓋的前提下，并不是每個患者都可以或許承擔得起的。

持久以來，我們都在苦苦摸索匹敵癌癥的方式。在這之中，癌癥疫苗是抗癌新藥研究的圣杯！誰都想一針下去再也不得癌癥，或者把已有的癌癥斷根失落。

很多伴侶也一向在問：有沒有可能開辟出公共都用得起的癌癥疫苗，讓更多人遠離癌癥呢？

預防某些癌癥的疫苗已經有了

研發癌癥疫苗，讓人類遠離癌癥還真不是一個腦洞年夜開的設法，而恰好是生物制藥行業一個很是主要的研究偏向。在比來十幾年間，癌癥疫苗的研究逐漸升溫，并且呈現加快度成長的趨向。

從臨床應用上說，疫苗年夜致分為2類:

第一類疫苗叫做“預防性疫苗”，其目標在于“治未病”，即對尚未患病的人進行免疫、發生對特心猿意馬疾病的防護機制。公立黌舍組織學生們集體接種的疫苗，如流感疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、脊髓灰質炎疫苗、白喉/百日咳/破感冒結合疫苗、麻疹/風疹/腮腺炎疫苗等等，都屬于預防性疫苗。

（圖源：視覺中國）

另一類疫苗叫做“治療性疫苗”，目標在于“治已病”，即對已經患病的人進行免疫，誘發病人的免疫系統發生特異性反映，進而達到斷根疾病、自我痊愈的目標。

就癌癥這類疾病而言，有沒有疫苗可用呢？

按照科學、嚴謹的說法，截至2018年第四時度，臨床上已經有了針對某些特心猿意馬癌癥的預防性疫苗，以及證實有初步療效的治療性疫苗。

最聞名的預防性疫苗，就是默沙東公司出品的宮頸癌疫苗加德西（Gardasil）。多項臨床研究已經證實，加德西是極為當作功的疫苗，防護有用率接近100%；而預防結核病的卡介苗，防護有用率約為50%，高下立判。

嚴酷來說，加德西的感化機理其實是預防特心猿意馬毒株的人類乳突病毒（HPV），出格是人類乳突病毒6，11，16和18型。約70%的宮頸癌，以及年夜大都的肛門癌、外陰癌、陰道癌和陰莖癌由16和18型HPV病毒傳染造當作。約90%的鋒利濕疣病例由6型和11型的HPV病毒傳染引起。

對于上述特心猿意馬癌癥而言，病毒是因，癌癥是果，覆滅了因就天然覆滅了果。也就是說，只要阻斷HPV病毒的傳染，就能最終達到有用預防上述癌癥的目標。

是以，美國食藥監局建議芳華期前及無性行為經驗的人群接種該疫苗。除美國外，還有120多個國度先后核準加德西上市，也包羅中國。默沙東后來又推出了加德西的進級版本——加德西9，防護感化更普遍，可以或許預防9種HPV毒株的傳染（6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58）。

固然加德西尚未被列為國度放置免費接種的一類疫苗，但筆者仍是建議，年青女孩只要有前提就去接種。本身掏點錢沒什么，買到的是平生的平安，比某美妝博本家兒保舉的眼影有價值多了。

然而，預防性疫苗也有幾方面的局限性。

起首，只有少數癌癥是由病毒傳染導致的，僅靠阻斷病原體傳染，并不克不及夠達到預防絕年夜大都癌癥的目標。例如，小細胞肺癌被認為是發源于神經內排泄細胞的腫瘤，膠質細胞瘤是發源于腦組織的腫瘤，都和病毒傳染沒什么關系。

其次，預防性疫苗并不克不及夠斷根病人體內已有的、可能導致癌癥的病毒。

治療性疫苗也有，但性價比太低

其實醫學界今朝更為存眷的，是開辟針對癌癥的治療性疫苗。

首個問宿世的癌癥治療性疫苗叫做普列威（Provenge），臨床順應癥為前列腺癌。

嚴酷來說，普列威是一種個性化的疫苗療法。其根基道理是：從病人的血液平分離出負責抗原呈遞的樹突狀細胞，用細胞因子GM-CSF和前列腺酸磷酸酶（PAP）刺激樹突狀細胞，再將樹突狀細胞回輸到病人體內。被“教育一番”之后的樹突狀細胞會告訴人體免疫系統：“攜帶PAP的都是癌細胞”，促使免疫系統斷根攜帶PAP的癌細胞。

普列威是第一種被證實有用的癌癥治療性疫苗，可是厥后續成長并不算盡如人意，在貿易上是掉敗的，上市之后銷量遠低于最初的預期。開初開辟這個疫苗的美國公司Dendreon于2014年追求破產庇護，爾后公司先是于2015年被Valeant制藥收購，后來又顛末三胞集團的轉手，于2018年8月被賣給南京新百。南京新百由此當作為首個擁有FDA核準的細胞免疫藥物的A股上市公司。

普列威為何沒被年夜量接管并普遍推廣？

因為一個焦點問題——性價比不高。

上圖來歷于普列威臨床嘗試的成果，我們可以很直不雅地看出普列威帶來的額外療效。接管常規治療的病人平均存活時候為21.7個月，接管普列威治療的病人平均存活時候為25.8個月；可是到了第60個月，接管普列威治療的病人存活率并不高于接管常規治療的病人。

所以普列威療效的等效命題就是——花10萬美元，買4個月時候，到頭來有九當作可能仍是沒什么結果。如斯說來，性價比確實不盡如人意。

究其原因，前列腺癌細胞處于動態轉變之中。《三國演義》中的曹操，為了解脫馬超的追擊可以割須棄袍，與之相似，前列腺癌細胞也會針對免疫系統的追殺發生匹敵機制——免疫系統不是要找攜帶PAP的細胞嗎？那前列腺癌細胞就降低PAP的卵白表達，讓免疫系統無從下手。這就叫做癌細胞的免疫逃逸。

固然普列威結果不盡如人意，我們也要從積極的角度來對待普列威疫苗。萊特兄弟開辟的飛機，第一次持續飛翔時候只有12秒，這其實談不上什么適用性。可是萊特兄弟的可貴在于，證實了“飛機是可以被制造出來的”，這才有了后來米格-15、殲10、殲20等后續幾代飛機的傳奇。同理，普列威固然不是一種完美的產物，但卻當作功地打開了科學界和醫學界的新思緒，也讓美國FDA為細胞免疫治療開了綠燈。

研發治療性疫苗難在哪？

但就今朝來說，癌癥治療性疫苗的開辟歷程確實存在良多挑戰，可謂“雄關漫道真如鐵，而今邁步從頭越”。“從頭越”的難點在于若何讓人體免疫系統特異性區分癌細胞和正常細胞。

區分的復雜性得從癌細胞的來歷說起，癌細胞皆由原先正常的細胞蛻變而來。外源性的病毒傳染，以及內源性的DNA修復錯誤，城市在細胞內部堆集基因突變。量變導致質變，突變堆集到必然水平時，細胞的發展不再受到正常機制的節制；這些掉去自控能力的細胞進而敏捷增殖，粉碎正常組織和器官的功能，這就形當作了臨床上所說的癌癥。可是癌細胞的細胞膜上，仍然攜帶與很多正常細胞不異的卵白質，讓免疫系統難辨敵我。

打個形象的例如，一個團隊中有少數人可能會腐蝕出錯，但他們概況仍是一本正經的，若何精準地實現“敵我識別”那可真是高難度的手藝活。若是利用“寧可錯殺一千，不成漏網一人”的暴力治療路數，支出的價格可就太年夜了。

癌癥化療飽受詬病的原因，就是殺傷感化缺乏特異性——在按捺癌細胞的同時，也會損害人體的造血功能，還會干擾人體免疫系統，這也是化療不良反映的來歷。

是以，近年來研究癌癥治療性疫苗的團隊，年夜都致力于尋找可以或許將癌細胞和正常細胞區分隔來的方式，力爭做到“不冤枉一個大好人，也不放過一個壞人”。關頭在于找到癌細胞和正常細胞在基因調控、旌旗燈號傳導、細胞代謝等方面的素質性差別。

借使倘使人體免疫系統在“敵我識別”方面犯錯誤，后果可能是災難性的。例如，鏈球菌的抗原表位和一些人體細胞有相似度，鏈球菌傳染有3%擺布的概率誘發自體免疫疾病——殺紅了眼的免疫系統不但和鏈球菌玩命，也對心臟瓣膜睜開狠惡進攻，這即是風濕性心臟病的病因，弄欠好真要出人命的。

造福公共的癌癥疫苗還有多遠？

近年來，更為有用的癌癥治療性疫苗研究已經有了重年夜沖破。

例如，2017年德國海德堡年夜學和維也納醫科年夜學的研究團隊活著界頂尖科學雜志《天然》上頒發了一篇論文，頒布發表針對腫瘤突變心猿意馬制的個性化疫苗臨床試驗取得重年夜沖破，引起了生物醫學界的很年夜樂趣，該研究的思緒是如許的：

起首，對癌癥病人的腫瘤組織進行基因組測序，找出癌細胞中所有的基因突變；

其次，經由過程算法猜測，癌細胞的哪些突變具有免疫原性，輕易引起人體免疫系統的注重；

再次，按照這些突變設計mRNA，打針到病人體內。這些mRNA會在病人體內編碼卵白質，指導免疫系統斷根帶有特心猿意馬基因突變的癌細胞。

上述治療性疫苗的開辟思緒，可以用一個比力形象的例如來詮釋：一些違法行徑若是沒有引起足夠正視，違法者可能得以逃出法網；可是若是有公理感的群眾拍下了視頻，而且經由過程微信、微博、直播平臺等自媒體傳布開來，目睹違法行為的網平易近往往義憤填膺、敏捷睜開“人肉搜刮”，違法者也就在災難逃了。該治療性疫苗起到的感化就近似互聯網傳布，把癌細胞的缺陷放年夜良多倍之后呈現給人體免疫系統。

該疫苗在初步臨床嘗試中，收到了可托的療效：13位接管治療的黑色素瘤病人中，有8位完全康復，在厥后12-23個月的隨訪中并未發現腫瘤。如斯高的治愈率，應該算是個沖動人心的成果。

但事物都是一分為二的，上述疫苗的長處在于有用率高，不足則在于2個方面：

一是這種疫苗設計依靠于癌細胞內部存在的基因突變，而黑色素瘤恰好是一個“軟柿子”——在已知的各類癌癥中，黑色素瘤的基因突變率幾乎是最高的。但其他一些發病率較高的癌癥，例如前列腺癌、甲狀腺癌，基因突變率比黑色素瘤低了不止一個數目級。

說得形象一些：在自家養魚池里撈針，豈不是比在渤海灣里撈針輕易多了？何況，并不是所有的基因突變都有免疫原性、適合用來做疫苗的突變動是少數。

二是這種疫苗設計是高度個性化的，定位精準的另一面是推廣起來很復雜。各個病人之間，癌細胞的突變都分歧，正如他們臉上的斑點不會長在一模一樣的位置。所以，這種疫苗開辟依靠于尖端手藝——必需用NGS基因測序設備，對病人腫瘤組織的癌細胞進行完整的基因組測序，然后按照算法推算出疫苗的設計方案，以“私家訂制”的體例出產疫苗，給各個病人開辟的疫苗也是完全分歧的，張三拿到的方劑對李四完全無效。開辟這個疫苗的團隊確實很有程度，但并不是所有人都有機遇去海德堡或者維也納加入一次醫療旅游，是不是？

更能惠及年夜大都人的，仍是與個性化治療性疫苗相對應的通用化治療性疫苗。

顧名思義，通用化指的是，統一種疫苗設計，可以或許籠蓋數目半斤八兩年夜的癌癥病人群體。從經濟性來說，通用化疫苗有極年夜的當作本優勢；藥監申報路子和貿易化推廣，也城市比個性化疫苗便利得多。可難點則在于科學合理的靶點選擇——若何用最簡單有用的體例實現“敵我識別”而避免誤傷？

Inovio、Moderna等美國制藥公司，以及一些新興的中國生物醫藥創業公司，都在這一范疇群雄逐鹿。“山河如斯多嬌，引無數英雄竟折腰”，誰在通用化治療性疫苗范疇取得沖破，誰就會給幾萬萬的癌癥患者帶來新的但愿。

固然前路漫漫，但以此刻的研發速度來推算，10年之內，我們應該可以或許看到一些可喜的當作果。