身患絕癥、等待死亡時，一根爛茄子中的意外發現拯救了她
接管治療的患者伊莎貝爾·卡內爾（右二）與她的母親（右一）。海倫·斯潘塞（左一）與格拉哈姆·哈特富爾（左二）是本文的兩位本家兒要研究者。（圖片來歷：斯潘塞）
來歷 | STAT 等
編譯 | 董依明 吳非
2010 年，南非德班。夸祖魯·納塔爾大學的本科生莉莉·霍爾斯特（Lilli Holst）正在刮一根茄子底部腐臭的果肉，這是一堂病毒課程的家庭功課——尋找噬菌體（能進犯細菌的病毒），而這種部門腐臭的蔬菜似乎恰是找到它們的好材料。暗中潮濕的腐臭果肉如同肥饒的泥土，大量肉眼不成見的食腐者在里面捋臂張拳。
把“泥土樣本”放在顯微鏡下不雅察，仍是一派繁榮氣象。霍爾斯特很快發現了她要尋找的工具：一種從未被描述過的噬菌體，它能殺死某些分枝桿菌。霍爾斯特給這個噬菌體起了個應景的名字——Muddy。之后，Muddy 沉睡在美國匹茲堡一座嘗試室的冰柜里，而這個學生繼續她的糊口，她拿到了更多的學位，在一家通信機構工作。她怎么也想不到的是，8 年之后，昔時課程中的不測發現，不僅拯救了一位身患絕癥的女孩，還可能為更多疾病的治療帶來革命。
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存亡邊緣
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2017 年 9 月，倫敦大奧蒙德街兒童病院的呼吸科專家海倫·斯潘塞（Helen Spencer）正在進行一場雙肺移植手術。手術臺上的 15 歲女孩名叫伊莎貝爾·卡內爾（Isabelle Carnell），她出生時就患有囊性纖維化，這是一種罕有的遺傳性疾病，患者的粘液會堵塞胸部，讓細菌有機遇侵入。跟著時候推移，卡內爾越來越難以呼吸。此外，為了按捺細菌傳染，她從 7 歲起就持續利用了多種抗生素。最終，卡內爾的肺功能衰竭至正常人的三分之一，她不得不進行雙肺移植才能保存。
手術自己并不復雜，為了防止傷口傳染，大夫標的目的其血管打針了抗生素。但靜脈打針藥物讓這個女孩呈現了嚴重的惡心、腹瀉和厭食，治療不得不斷止。
一周后，手術創面發紅并呈現了傳染跡象。診斷成果為膿腫分枝桿菌（Mycobacterium abscessus），它們與引起肺結核的分枝桿菌是近親，正在她的體液、器官和皮膚中滋生、舒展。卡內爾全身多處呈現了潰瘍。落井下石的是，因為曩昔 8 年間卡內爾一向在利用抗生素，她體內的細菌早已具備極強的耐藥性。是以，內科大夫們測驗考試了所有的抗生素，但除了損害女孩的肝臟之外，對病情幾乎沒起什么感化。“當我看到患者傷口傳染時，我很是沮喪，因為我知道這會帶來什么，”斯潘塞說，“對這些孩子來說，這是一個熬煎人的過程。”
在移植后的 9 個月里，斯潘塞目睹了這個侃侃而談的女孩釀成一個口齒不清的病人，醫護人員也逐漸掉去了決定信念。女孩無法進食，她被送回家，在伴侶和寵物狗的陪同中進行姑息治療——這似乎是獨一能做的了。
這時，卡內爾的母親仍不肯拋卻。當常規治療方案掉效，她與標的目的斯潘塞扣問替代方案，并提到了噬菌體療法。
卡內爾與她的母親（圖片來歷：Christian Sinibaldi/ 衛報）
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噬菌體，就是可以摧毀細菌的病毒，作為醫療方案有著悠長的汗青。在二戰時，西方國度起頭開辟抗生素，而蘇聯仍傾標的目的于利用“噬菌體療法”。暗斗期間，蘇聯人更難接觸到西方宿世界最好的抗生素。為此，蘇聯投入巨資成長噬菌體療法。但比擬于廣譜抗生素，單個噬菌體凡是只會殺死一種細菌菌株，這意味著，針對一小我的治療方式可能會對另一個傳染了不異細菌的變種的人掉效。是以，在很長一段時候內，噬菌體在大大都國度都屬于邊緣醫學。但到了上宿世紀 90 年月，環境呈現了轉變。跟著抗生素耐藥性日益嚴重，西方研究者也起頭當真對待噬菌體的感化。
斯潘塞本人不太領會噬菌體療法，但病院里的病毒學家詹姆斯·蘇西爾（James Soothill）大夫標的目的她們伸出了援手。上宿世紀 90 年月，蘇西爾在格魯吉亞首都第比利斯碰見了研究分枝桿菌噬菌體的遺傳學家格拉哈姆·哈特富爾（Graham Hatfull）。
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噬菌體寶庫
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哈特富爾任職于匹茲堡大學，他是一位“噬菌體狂人”。此前，他介入開展了一項全球性的噬菌體項目：宿世界各地的學生在嘗試室分手并識別噬菌體，這樣他們在進修生物學常識的同時，也擴展了人類對病毒的熟悉。包羅 Muddy 在內，上萬種沉睡在哈特富爾嘗試室冷柜內的新型噬菌體，就是這個項目標豐碩當作果。
所以，在 2017 年，當斯潘塞告訴蘇西爾有關那個女孩的病情時，蘇西爾給哈特富爾嘗試室發了封郵件。哈特富爾承諾，將找到能幫忙那個英國女孩的噬菌體。
蘇西爾寄來了正在侵蝕女孩生命的細菌的樣本。但問題是，噬菌體的確是出了名的抉剔，它們只對特心猿意馬菌種的特心猿意馬菌株起感化。并且，哈特富爾嘗試室中的噬菌體大大都是針對恥垢分枝桿菌（Mycobacterium smegmatis）的，與病人體內的膿腫分枝桿菌分歧。
為了擴大篩選規模，哈特富爾還讓嘗試室當作員收集了更多泥土和污泥。他們從花壇和肥料堆中取了泥土樣本，從養雞場和養鴨場收集了大量的糞便。哈特富爾說，他們需要從上萬種噬菌體中篩選出 50 到 100 種最好的，然后再進行零丁篩選，以確定它們對膿腫分枝桿菌的殺傷力。
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最終，他們找到的獨一能起感化的噬菌體，就是 Muddy。
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當然，研究到這里還沒有竣事。哈特富爾擔憂的是，用單一噬菌體進行治療將使細菌敏捷演化出耐藥性。他需要至少兩種噬菌體，才能連系形當作“雞從頭至尾酒療法”。
既然從上萬種噬菌體中只能找到一種有用的謎底，那么研究團隊又將若何找到雞從頭至尾酒中的另一種當作分？哈特富爾想到了革新噬菌體。
哈特富爾團隊知道，存在一些對病人體內菌株起感化的噬菌體，可是它們過于暖和，不足以殺死菌株：一些噬菌體和平地將遺傳信息擠進細菌；而另一些可能造當作了一些粉碎，但在布滿細菌的培育皿中幾乎沒留下殛斃的陳跡。
為了加強它們殺滅細菌的能力，他們從中拔取一些噬菌體，經由過程基因革新從頭擺列其遺傳物質。哈特富爾說：“當按捺其噬菌能力的 DNA 被刪除，噬菌體就會像滋生敏捷的兔子，在細菌內自由滋生，很快就會使宿本家兒細胞分裂滅亡。”
最終，他們選出了兩個顛末基因革新的噬菌體——BPs 和 ZoeJ，與 Muddy 配合組成了為卡內爾心猿意馬制的噬菌體“雞從頭至尾酒”。
介入此次治療的三種噬菌體，從左至右依次為 Muddy、BPs 和 ZoeJ（圖片來歷：研究論文）
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浴火更生
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藥物被送至倫敦。2018 年 6 月，人類初次基因革新噬菌體治療在卡內爾身長進行。藥物起首應用在卡內爾的手術創面，隨后又被打針進血液。6 周后，傳染幾乎消逝了。然而，輕細的傳染仍然存在，是以，她仍然天天接管兩次打針。
慢慢地，女孩胸部的創面起頭愈合，發紅的跡象也垂垂消逝。皮膚上因傳染呈現的腫塊變平當作了疤痕。查抄發現，細菌從她的血清和痰中消逝了，器官中的菌落也在削減。近一年后，固然還需要治療，但卡內爾已經可以正常地糊口了，上學、和伴侶一路購物，甚至還學了開車。
治療前（左圖）、后（右圖），卡內爾皮膚的對比。（圖片來歷：研究論文）
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不外，警報并沒有完全解除。從女孩殘存的皮膚腫塊中的液體里，研究人員仍是檢測出了耐藥性。斯潘塞對此很是擔憂。為此，哈特富爾一向在尋找新的噬菌體，從而為可行的將來治療做好籌辦。
對哈特富爾來說，該案例的當作功，并不料味著其他基因革新噬菌體的療法必然會是簡單、有用或平安的。進一步的研究發現，此次特制的組合藥物也無法對其他膿腫分枝桿菌菌株起感化。盡管如斯，此次當作功仍是鼓舞了噬菌體研究人員。他們相信，噬菌體有望當作為全球細菌耐藥性危機的謎底，尤其是肺結核。肺結核由與膿腫分枝桿菌同屬的另一種細菌引起。哈特富爾說：“若是我們能用噬菌體來簡化、改良、縮短結核病治療，將抗生素耐藥性的幾率降到最低，這將帶來龐大的影響。這個案例讓我們看到一道曙光。”
這項研究也讓從事近似個性化噬菌體療法的公司看到了前景。多個公司正在研發噬菌體雞從頭至尾酒療法——一些是個性化的，一些是預先組合好的；有自然的，也有顛末基因革新的。至少三項試驗正在進行，以嚴酷評估針幾種分歧細菌傳染的潛在產物價值。不外，今朝仍貧乏足夠的臨床試驗。
這項研究只是噬菌體治療的一小步，但對卡內爾來說，這是人生的一大步。而當故事開首的霍爾斯特傳聞，本身昔時無意間的發現耽誤了另一位女孩的生命，她的興奮來得加倍直接。究竟結果，誰會想到故事是從一根爛茄子起頭的呢？
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原始論文：
Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus
s41591-019-0437-z
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- 發表于 2019-05-20 23:07
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