諾華重磅新藥上市，背后是一個罕見病家庭的硬核自救？

不滿兩歲的女兒被診斷出無藥可救的罕有病，怎么辦？一家人十多年的盡力給一個罕有病的治療帶來了但愿。

撰文 | 史雋

5月24日，美國FDA核準了諾華公司的第一個用于治療2歲以下脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）的基因療法——Zolgensma。這個基因療法的獲批標記著用基因和細胞療法 (cell and gene therapy) 來治療疾病的一個里程碑。

（圖片來歷：https://www.theadvocate.com.au）

該基因療法本家兒要針對一型脊髓性肌萎縮癥（SMA1）——最嚴重的一種類型——大部門患有這種病的嬰兒最后會因為呼吸衰竭而活不外2歲。

這項藥物的當作功研發和患者、家眷、科研范疇和制藥公司的配合盡力不成朋分。本文就來講講脊髓性肌萎縮癥藥物研發背后的故事：一對怙恃是如何為了治療患絕癥的女兒，從而鞭策了整個藥物研發的前進！

Arya Singh出生于2000年3月。開初，她的發育歷程和書本上寫的差不多，在正常的時候會坐會爬。可是到了學走路的時辰，她就裹足不前了，17個月大的時辰仍是走四五步就會顛仆。她的兒科大夫撫慰她怙恃說，這孩子可能發育比此外孩子晚一些。

2001年8月，Arya的怙恃帶著她去加入一個派對。派對上的一位大夫伴侶看到她走路磕磕絆絆的樣子，感覺很不合錯誤勁，建議立即去看神經科大夫。

于是，他們找了好幾個專科大夫，做了各類查抄，可以或許確診的血檢要一個多月才能出成果。這個期待過程對Arya的媽媽Loren Eng——一位正懷著8個月的老二的美籍華裔——來說，顯得尤其漫長焦灼。就在Loren預產期前兩天，神經科大夫打德律風告訴他們， Arya患有脊髓性肌萎縮癥（Spinal muscular atrophy，簡稱SMA）。Loren還沒來得及反映，大夫就快速說了一句“我很是抱愧”，掛斷了德律風。

什么是SMA？

脊髓性肌萎縮癥，簡稱SMA，是一種常染色體隱性遺傳的神經退行性疾病，是由人體內2個拷貝（別離來自于怙恃）的SMN1基因都變異/缺掉造當作的。SMN1是對活動神經元的存活至關主要的基因，它的缺掉會導致節制肌肉的神經逐漸退化，肌肉萎縮，最終大部門會因為呼吸肌衰竭而滅亡。良多患有SMA的嬰兒在出生幾周或者幾個月內看著也許和正常的孩子一樣，可是他們的神經和肌肉會很快闌珊，大部門孩子活不外2歲。

據統計，每8000個出生的嬰幼兒就有一個患這種疾病，每50小我中就有一個是突變基因的攜帶者[1]。

若是怙恃兩邊都是SMN1基因變異的攜帶者（一個拷貝正常，另一個拷貝變異/缺掉），那么生出的孩子有25%的幾率得SMA。

SMA的病理

1891年，奧地利精神病學家Guido Werdnig起首描述了最嚴重的I型SMA的癥狀。可是它的遺傳原由一向不詳。直到1995年，法國研究人員在5號染色體上發現了一個基因, 叫做SMN1。

SMN1基因突變或者缺掉，是造當作SMA的本家兒要原因。

幾乎所有的人，包羅SMA患者，都有一個和SMN1幾乎一樣的基因叫SMN2。SMN2在基因序列上與SMN1幾乎不異，只有5個核苷酸紛歧樣。可是，就在這5個分歧的核苷酸中，有一個是在外顯子7上面的C到T的轉變。這會導致轉錄剪接SMN2基因的時辰，90%會跳過外顯子7，發生截短的、無功能而且被快速降解的不不變卵白。

只有大約10％的SMN2轉錄會發生全長卵白，為SMA患者供給少量的SMN卵白以維持脊髓活動神經元的存活。

在SMA患者體內，SMN2基因拷貝數有高有低。拷貝數越高，癥狀越輕。跨越95％的SMA患者至少保留1份SMN2基因[2]。可是，固然SMN2基因拷貝數與疾病嚴重水平有關，但并不克不及精確展望疾病的嚴重水平，因為有些研究發現可能還有此外身分可以影響癥狀。SMA按照癥狀的嚴重水平分為四型。下面的表格就歸納了四型的區別。

Arya的怙恃在接下來的24小時里面慌忙放置血檢，看頓時要出生的老二是不是也會得這種病（好動靜是他沒有）。一些大夫撫慰他們說，Arya的癥狀相對暖和，應該可以活到當作年。可是跟著春秋的增加，病情會逐漸惡化，她會掉去步履能力，標的目的殘疾挨近。

瘋狂給Arya尋找治療方案的過程中，她的怙恃發現了一個令人震動的事實：針對SMA的藥物研發那時少得可憐。美國國立衛生研究院每年撥給SMA的研究資金是1300萬美元，是花在囊腫性纖維化（cystic fibrosis，也是一種遺傳疾病）的九分之一。生物制藥公司也大都輕忽了這種疾病。

美國每年用于醫學研究的經費大約是280億美元。即使這樣，有好些致命的疾病仍是被遺忘了。它們沒有名人代言，有些還有著奇異的不太好讀的名字，或者是病人死去得太快，沒有足夠在世的人來標的目的公家宣傳。

一個最好的例子就是胰腺癌。美國當局對胰腺癌研究的資金投入只有前列腺癌的十分之一，當局對后者的正視很大水平得益于名人效應——固然這兩種癌癥的患者人數差不多，可是前列腺癌有良多出名的幸存者，好比聞名的自行車賽職業車手蘭斯·阿姆斯特朗和前紐約市長魯迪·朱利安尼。

魯迪·朱利安尼被《時代》雜志列為2001年風云人物

很不幸，這些問題SMA都有。

起首，對于大型制藥公司而言， SMA病人數目太少了，還不到囊腫性纖維化病人數目的一半。投入的研究和臨床試驗的當作本并不克不及獲得足夠的經濟回報。

其次，分歧類型的SMA傳統上被冠上各類不起眼的名字，諸如“Werdnig-Hoffman病”和“Kugelberg-Welander綜合癥”，還經常和肌肉萎縮癥（Muscular dystrophy）相混合。直到比來十年，它才被系統地劃分。

然而，Arya的怙恃也不是通俗人。Arya的爸爸，Dinakar Singh ，是華爾街聞名的人物。他那時是高盛的股票買賣師和合股人，此刻是對沖基金TPG-Axon Capital的創始人，辦理著28億美元的資產。Arya的媽媽，Loren Eng，曾經在投資銀行工作，是斯坦福大學教育和經濟雙碩士。他們本身拿出了1500萬美元成立了一個叫SMA Foundation的慈善機構，致力幫助這項疾病的研究。Loren本身出任基金會本家兒席。這個基金會的方針是：趁還來得及的時辰，盡快給Arya和其他25,000名患有SMA的孩子找到治療方式。

他們具體是怎么做的呢？

1爭奪當局的撐持

其其實2002年頭，美國國立衛生研究院的神經科學家Kenneth Fischbeck就已經提出了一項立異項目來開辟針對SMA的新藥。可是，因為當局機構的重重權要本家兒義，到了2003年頭，這個打算仍是拖拖沓拉的沒有奉行下去。

Loren找到了50位科學家，此中包羅DNA發現者詹姆斯?沃森，標的目的美國國立衛生研究院示威更多的SMA研究經費。她還雇了一名說客，把各類SMA患者集體組織起來，給國會寫信，曉之以理，動之以情。2003年頭，他們就發出了400多封郵件。Loren和Dinakar還去和參議員碰頭游說。

功夫不負有心人，2003年4月的一次國會聽證會上，一位參議員質問美國國立衛生研究院的負責報酬什么還沒有奉行Kenneth Fischbeck的SMA立異藥打算。6個月后，該打算正式啟動，資金為2.22萬萬美元。

2游說生物制藥公司

2004年春天，Dinakar和Loren決議弄一個像投資銀行的巡回展，來吸引生物制藥公司的樂趣。他們籌辦了PPT文檔，估算了SMA藥物的潛在年發賣額（2.5 ~7.5億美元），以及這種新藥可能有的其它衍生用途。最大的賣點是，相對于此外疾病，SMA的病理已經研究得比力透辟，很快找到治療方案的機遇很大。他們也愿意給有意標的目的的公司供給一筆可不雅的研究經費。

可是，現實操作仍是比想像的要堅苦得多。2004年5月的一個神經生物學年會上，他們邀請了七家制藥公司的老總吃晚飯，最后只來了3個。

有些公司的高管們擔憂不研究肥胖這樣的熱點范疇，反而轉標的目的罕有病的研究會讓公司股票貶值。還有一些公司的掛念是傳統上兒科藥物的臨床試驗很難做，也很可貴到美國食物和藥物辦理局的核準。還有一些人指出，測試藥物所必需的小鼠模子和其他關頭資本分離在各個大學嘗試室中，很多嘗試室要求一筆可不雅的費用才贊成共享這些資本。

3促進學術界和工業界的合作

Loren親自飛到臺灣，說服那兒的一個嘗試室把 SMA小鼠模子和別人分享，而且多次本家兒辦鉆研會，邀請學術界和工業界聞名的科學家來做講座和彼此交流。

最值得一提的是，和其他一些病人倡導組織分歧，他們不是給研究人員一筆錢就不管了，而是積極介入此中，禮聘專家，鞭策研究人員合作而不是互相競爭，盡一切可能給研究供給便利。昔時， Arya的一些組織被送來筆者的嘗試室做一些生物闡發。當我們暗示最好有一個健康人來做對照的時辰，Loren二話不說，立即送來了她本身的樣品。

所有這些都是在和時候競走，因為2003年末，Arya已經掉去了節制脖子上肌肉的能力。

在他們不懈的盡力之下，終于有良多公司起頭了SMA的藥物研發。

例如，麻省劍橋市的公司Curis拿到了來自SMA Foundation的三年540萬美元的資金，操縱其怪異的在試管中培育活動神經元的手藝來篩選可能的藥物。

2016年末，由百建公司（Biogen）和 Ionis Pharmaceuticals （伊奧尼斯制藥）結合開辟的第一個SMA藥物Spinraza被核準上市。

Loren和Dinakar在Spinraza的研發過程中也起到了關頭的感化。

1999年，一位名叫Adrian Krainer的科學家起頭研究若何可以經由過程調整SMN2的卵白程度來緩解SMA的癥狀。幾乎在統一時候，Ionis Pharmaceuticals 也正在尋找機遇來測試他們可以微調卵白質翻譯的新手藝。他們決議合作，用Ionis的手藝來微調SMN2的卵白程度，而且取得了很快的進展。到了2004年，他們碰到了一個問題：可以或許用來測試藥物效應的小鼠模子在泰半個地球以外的臺灣的一個嘗試室。

Loren親自飛去臺灣，把一批小鼠運來了美國。隨之而來的測試成果令人鼓舞：這些小鼠從僅能存活10天到用完藥物今后良多能存活跨越一年。

可是，像Ionis這樣的小型生物手藝公司沒有足夠的資本來完當作人體臨床試驗，他們需要和一個大制藥公司合作。于是，在2011年炎天的SMA基金會晚宴上， Loren放置Ionis的高管坐在百建公司的首席醫療官旁邊，最終促進了這兩個公司的聯手。

Spinraza的錯誤謬誤是需要脊髓腔內打針，每個月需要打一針。并且很貴，每個病人第一年的費用大約是75萬美元，隨后是每年37萬5千美元。

此次被核準上市的Zolgensma比起Spinraza又改善了良多。它只需要靜脈打針一針，今朝的數據看至少2年都有很好的結果。可是，它仍是很貴，5年每年支付42萬5美金，是有史以來單價最貴的藥物。

還有更多的藥物正在各期臨床試驗中，此中良多是可以口服的藥片。

固然從5歲起頭，Arya就不得不坐輪椅，她的手臂上幾乎沒有肌肉，兒科大夫打針只能打在腿上，但此刻，她已經是加州某聞名大學的大學生。

Arya和怙恃

下面錄像里名叫Oskar來自波蘭的男娃，三個月大的時辰被診斷出患有最嚴重的I型SMA，一般活不外兩歲的生日。他插手了諾華公司正在開辟的可以口服的SMA藥物LMI070的臨床試驗，2個月今后學會了翻身，2年今后可以很好地抓玩具。

Oskar 插手臨床試驗2個月今后

https://www.youtube.com/watch?v=zeYrCTtnfKg

Oskar 插手臨床試驗2年今后

https://www.youtube.com/watch?v=akb1XullGMQ

相信在不久的未來，這種疾病就會有更多的療法！對于一個做藥的人，可以或許看到一個像Oskar一樣的患者因為本身的盡力而受益，也就感覺所有的盡力都是值得的。

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參考文獻

[1] M. R. Lunn, C. H. Wang, Spinal muscular atrophy. Lancet 371, 2120-2133 (2008).

[2] Y. Harada et al., Correlation between SMN2 copy number and clinical phenotype of spinal muscular atrophy: three SMN2 copies fail to rescue some patients from the disease severity. J Neurol 249, 1211-1219 (2002).

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