Remdesivir到底是不是治療新型冠狀病毒的“神藥”？

·Remdesivir是NUC按捺劑，經由過程干擾RdRp活性，阻止病毒合當作

·最初開辟用于埃博拉病毒傳染，但臨床成果發現療效欠安

·早期研究發現，Remdesivir在體外可按捺多種冠狀病毒病毒滴度，并具有抗新型冠狀病毒活性

·僅憑一個病例，無法判定Remdesivir是否有用，需要期待臨床研究的成果來獲得證據

·2月5日下戰書，Remdesivir治療2019新型冠狀病毒傳染的臨床試驗在武漢啟動，兩項研究將別離評估輕、中度和重癥患者的平安性和有用性，研究執行嚴酷的隨機雙盲試驗。

曩昔的兩周里，武漢發生的新型冠狀病毒（2019-nCoV）疫情牽動全國人平易近的心，也激發了全球存眷。看著每日增添簡直診人數，有沒有一個“特效藥”來對于這個病毒當作了大師最關心的問題之一。

1月31日，聞名醫學學術期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）在短篇陳述欄目中報道了美國首例確診新型冠狀病毒肺炎患者當作功治療的病例[1]，該患者在治療過程中利用了吉利德（Gilead）公司的在研藥物Remdesivir（瑞德西韋，開辟代號GS-5734）。

2月2日，據一些公家號動靜[2]，Remdesivir將在中國開展針對2019-nCoV傳染者的臨床試驗。《研發客》就此與吉利德取得聯系，吉利德公司賜與書面回答稱，公司“已與中國衛生部分告竣了和談，撐持對2019-nCoV傳染者開展兩項臨床試驗，以確定Remdesivir作為冠狀病毒潛在治療手段的平安性和有用性。此中一項研究評估Remdesivir用于確診傳染2019-nCoV且已住院但未表示出顯著臨床癥狀（如，需要額外吸氧）的患者的治療結果，另一項研究則評估Remdesivir用于呈現較嚴重臨床癥狀（如，需要吸氧）簡直診病患的療效。這兩項臨床試驗由中國研究人員牽頭，均在武漢進行。吉利德無償供給研究所需的藥物，并為研究的設計和開展供給撐持。估計臨床試驗的牽頭研究單元將會在近期發布更多具體資料。”

關于臨床試驗用藥的供給，吉利德暗示，除了利用已有的庫存外，“正在采納多種辦法加速出產進度，增添供給，包羅拓展了外部制藥合作伙伴收集，以加速原材料的采購，原料藥和藥品的出產；同時，我們起頭在內部制造Remdesivir，以作為外部出產收集產能的彌補。”

2月5日，《健康報》披露[9]，Remdesivir治療2019-nCoV傳染的臨床研究已經于當日下戰書由中日友愛病院的王辰、曹彬團隊在武漢市金銀潭病院頒布發表啟動。據《健康報》，該試驗將按打算入組輕、中癥患者308例，重癥患者453例。中日友愛病院曹彬傳授介紹說，這項研究將執行嚴酷的隨機雙盲試驗，以評價瑞德西韋在新冠狀病毒性肺炎的療效和平安性。

在疫情下，Remdesivir為大師帶來疾病敏捷治愈的但愿。那么Remdesivir事實是不是治療新型冠狀病毒的“神藥”呢？

原為治療埃博拉病毒傳染而研發

Remdesivir是什么藥物？感化機制又是什么？

2016年3月，美國陸軍流行癥醫學研究所（USAMRID）和吉利德合作在Nature上頒發了題為Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys 的重磅論文[3]，具體闡述了Remdesivir的感化機制、恒河猴動物研究以及體外抗埃博拉病毒結果。

RdRp是我基因組RNA復制的策動機，操縱核苷酸（NTP）為原料，合當作大量新的基因組RNA。而人類在化學庫中也能找到一類和NTP長得很是像的分子，稱之為核苷酸近似物。該類化合物因為和NTP長得很是像，所以可以“棍騙”我的RdRP，取代NTP和RdRP連系，插入到正在合當作的RNA鏈中。然而，當病毒聚合酶試圖插手下一個NTP時，就會發現無法添加，因為核苷酸近似物因為化學布局的分歧，不克不及和NTP發生聚合反映，從而導致RNA合當作提前終止。

體外研究顯示，Remdesivir可按捺多種人類RNA病毒病原體的復制，包羅埃博拉病毒（EBOV）、呼吸道合胞病毒（RSV）、胡寧病毒（JUNV）、沙拉熱病毒（LASV）和中東呼吸綜合征病毒（MERS），不外對甲病毒（CHIV）和逆轉錄病毒（VEEV和HIV-1）則幾乎沒有活性（見下圖）。

在恒河猴上開展的順應性設計研究成果顯示，Remdesivir有很好的抗埃博拉病毒結果。每日一次10mg/kg靜脈打針Remdesivir，持續12天，可大大按捺埃博拉病毒復制到檢測程度以下，且庇護傳染動物100%存活。

敏捷啟動的臨床因成果欠安而止

為應對2013年起頭的西非埃博拉疫情，在美國國立過敏與流行癥研究所（NIAID）的撐持下，Remdesivir敏捷推標的目的了臨床，在美國和剛果開展了隨機對照的II/III期臨床研究，測試4個藥物（Remdesivir、MAb114、REGN-EB3和Zmapp）用于埃博拉病毒傳染患者的療效[4]。該研究可在ClinicalTrails.gov上查到，掛號號為NCT03719586。

據《紐約時報》2019年8月的報道[5]，研究成果顯示，此中兩條目藥物——Regeneron的REGN-EB3（三個單抗的雞從頭至尾酒）和NIH開辟的mAb-114（從幸存者的血液平分離出的單抗）顯示出杰出的療效。接管REGN-EB3和mAb-114治療的患者，滅亡率別離為6%和11%。而與之相對應，別的兩條目藥物Remdesivir和ZMapp（Mapp開辟，包羅3個單抗）治療后的滅亡率是33%和24%。

因為療效欠安，吉利德遏制了Remdesivir治療埃博拉病毒傳染的臨床開辟。

治療冠狀病毒傳染的測驗考試

跟著一些嚴重的冠狀病毒（CoV）傳染性疾病的呈現，如嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS），吉利德開展了Remdesivir用于抗冠狀病毒傳染的早期研究，研究成果于2018年頒發[6]。

研究成果顯示，Remdesivir可以在體外（HAE培育系統）按捺多種冠狀病毒病毒滴度，包羅SARS-CoV和MERS-CoV（見下圖）。

而基于這些早期研究，在中國呈現新型冠狀病毒（2019-nCoV）疫情后，吉利德測驗考試從頭定位Remdesivir，用以治療這個新呈現的冠狀病毒。該公司頒發聲明稱，“正在與美國和中國的科研人員和臨床專家就武漢新型冠狀病毒疫情以及Remdesivir在治療上潛在用途進行積極的會商。”

Remdesivir治療新冠肺患者實例

2月4日，中科院武漢病毒研究所肖庚富、胡志紅及軍事醫學科學院毒物藥物研究所鐘武作為配合通信作者在 Cell Research 雜志在線頒發題為Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro[8]的研究論文。研究評估了七種抗病毒藥物對2019-nCoV的細胞毒性，發現remdesivir在病毒進入后起效，且在Vero E6細胞中針對2019-nCoV的EC90值為1.76μM，表白在NHP（非人靈長類）中可能達到其工作濃度。該研究證實了remdesivir體外抗2019-nCoV的結果。

不外，真正激發大師樂趣、將Remdesivir推標的目的“神壇”的，是本文開首提到的頒發在NEJM短篇陳述欄目上美國首例確診新型冠狀病毒肺炎患者的病例。據陳述，患者在患病第11天（住院第7天）晚上經由過程同情用藥接管了Remdesivir治療，次日臨床狀況就有了極大的改善，遏制了吸氧治療，氧飽和度提高，雙下肺的水泡音消逝，食欲也呈現好轉，除了間歇性干咳和流涕外，無其他臨床癥狀。

從頭梳理了一下患者的病程、治療和查抄成果，列表如下：

從該表可以看出，自就診后，患者的病毒載量一向呈下降趨向（Ct為輪回閾值，Ct值越低代表病毒載量越高），且病毒載量的下降早于Remdesivir的利用。不外在發病第11日晚賜與Remdesivir后，第二天患者的體溫恢復正常，臨床癥狀也獲得改善，且鼻咽部拭子核酸檢測呈陰性成果。

僅憑一個病例，無法判定患者癥狀改善是否與Remdesivir的利用有關，且急性病毒傳染凡是都具有自限性。是以，Remdesivir事實是不是“神藥”，需要期待臨床研究的成果來獲得證據。

而在特效藥物呈現之前，今朝各地醫療機構遍及采納對疑似患者盡早篩查、隔離，對重癥患者予以撐持治療，包羅吸氧、抗病毒藥物、經驗性抗菌藥物、糖皮質激素等，幫忙患者緩解癥狀，也已經取得了很好的療效。截至2月5日，治愈人數已達901人。相信將來會有更多的患者當作功治愈。

參考資料

[1] Michelle L. Holshue et al., (2020), First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/EESPqlt0AGvec0FSMWgvZQ

[3] Warren TK, Jordan R, Lo MK, Ray AS, Mackman RL, Soloveva V, et al. (March 2016). "Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys". Nature. 531 (7594): 381–5. Bibcode:2016Natur.531..381W. doi:10.1038/nature17180. PMC 5551389. PMID 26934220.

[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03719586?term=Remdesivir&draw=2&rank=1

[5] https://www.nytimes.com/2019/08/12/health/ebola-outbreak-cure.html

[6] Agostini M L , Andres E L , Sims A C , et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease[J]. mBio, 2018, 9(2):e00221-18.

[7] https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-mulls-repositioning-failed-ebola-drug-china-virus?mkt_tok=eyJpIjoiT0dabE1HWTBZV0pqWmpSayIsInQiOiJVVkNKVVNYVWdjbEFCaGFONzV3NUVlK3drTHBkVjNkVU5YdllwMXI0NThHUUZnR1UyV3o1R28xWmVKRGtlc3k5amoxVWsyVmhHSFI4WmNKUE1PZ3kxaTFha09RTFNwcDJPditTaG1qZ2pieCtlcW5wMHZFRHAzeHB2XC9JRnlQbUkifQ%3D%3D&mrkid=1012166

[8] Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res (2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

[9] https://mp.weixin.qq.com/s/fevRtraj3yKsXa5cOBRTUQ