沒有抗生素救命的日子，近在眼前？抗生素濫用危機

抗生素濫用危機：該不應用？怎么用？

2016年8月18日，一位70歲的美國配偶女因臀部傳染被送入急癥室急救。她的免疫系統為了抵當傳染超負荷運作，導致全身發炎，入院后很快呈現傳染性休克，病情極端危險。然而，大夫們用遍了市道上所有的抗生素，甚至搬出了長年雪藏、不到萬不得已絕對不消的粘桿菌素（Colistin），也無法殺滅傳染她的細菌。最終，大夫們眼睜睜地看著這位病人于幾天之后死于多器官衰竭和敗血性休克。面臨細菌的抗藥性，人類沒能守住最后一道防地。

曩昔沒有抗生素的悲涼年月，離我們并不遙遠。未來沒有抗生素可用的日子，也已近在面前。

撰文 | 史雋

人類醫學史上兩個最偉大的發現莫過于“抗生素”和“疫苗”了。

“抗生素” 是一種可以或許殺死細菌從而削減傳染的藥物。它的發現和普遍利用幫忙了數十億人活得更長命，更健康。然而，我們同時也要為這種報酬干與天然紀律的行為支出價格：人類越依靠抗生素，利用得越多，就會有更多的細菌對它們發生耐藥性。抗生素的過度利用也對身體造當作了很多欠好的影響。

抗生素耐藥性已經當作為全宿世界最緊迫的健康問題之一。當抗生素對某種細菌不再有用時，這些細菌被認為具有對這種抗生素的耐藥性。

此刻，一些曾經被認為是治療細菌傳染的尺度藥物的結果變得很差，有時辰甚至底子不起感化。可是，曩昔30年里被核準上市的新抗生素都是1985年以前發現的舊品種的近似物。今朝大約有40多個抗生素在臨床測試中，此中立異的品種仍然是鳳毛麟角。

這就意味著：在不久的未來，人類也許將沒有可用的有用的抗生素，更多的人會死于細菌傳染。

圖1：抗生素發現和耐藥性發生的時候表（點竄圖。原圖來自于gov.uk）

抗生素的發現史

在抗生素發現之前，人類沒有任何針對肺炎等細菌傳染的有用治療方式。病院里擠滿了因割傷或劃傷而患上敗血癥的患者，大夫們完全一籌莫展，只能不雅察，但愿患者能本身熬曩昔。

1928年，第一個真正的抗生素——青霉素——被英國傳授亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）發現。

1928年9月度假回來，弗萊明在倫敦圣瑪麗病院的地下室嘗試室把有金黃色葡萄球菌的培育皿進行分類。這些細菌會引起皮膚傳染、喉嚨痛和膿腫。他注重到此中一個培育皿有些不平常。這個培育皿上遍布細菌菌落，可是在一個角落長了一片霉菌。霉菌四周的區域完全沒有任何細菌菌落，就仿佛霉菌排泄了一些可以或許按捺細菌發展的“霉菌汁”。

弗萊明發現“霉菌汁”可以或許殺死各類有害細菌，如鏈球菌、腦膜炎球菌和白喉桿菌。他和他的助手們試圖從“霉菌汁”平分離提純今后被稱為“青霉素”的抗生素，但因為青霉素太不不變，他們只能拿到很不純的粗提取物。弗萊明于1929年6月在《英國嘗試病理學》雜志上頒發了他的研究成果，文中僅說起了青霉素的潛在治療益處。

直到1939-1944年，科學家們才起頭測驗考試大規模提純合當作青霉素。與此同時，戎行和平易近用范疇的臨床研究也證實了青霉素的抗菌療效。20宿世紀50年月，新抗生素的研發進入了黃金時代，一系列新藥被發現而且核準上市。抗生素逐漸在從器官移植到治療食物中毒等各類疾病中起頭闡揚必不成少的感化。

然而，所有微生物城市進化從而更順應保存情況。

我們利用抗生素越多，細菌發生耐藥性的速度就越快。那些發生抗生素耐藥性的細菌會存活下來，而沒有耐藥性的則會被抗生素殺死。

有抗藥性的致命細菌越來越多，此刻每年已經造當作70萬人滅亡。美國聞名經濟學家吉姆·奧尼爾的一份陳述展望，若是不采納任何辦法，到2050年將有1萬萬人因為傳染了匹敵生素有耐藥性的細菌而過早滅亡[1]。這個問題在包羅印度和中國的亞洲，還有非洲尤其嚴重。

圖2：到2050年，各大洲每年因為匹敵生素有耐藥性的細菌造當作的滅亡的人數（來自于參考文獻[1]）

什么原因導致了抗生素耐藥性？

當細菌發生一些轉變，好比可以或許庇護細菌免受藥物的感化或者可以或許中和藥物的時辰，細菌就發生了耐藥性。這些轉變良多是基因突變，能讓細菌不被抗生素殺死，更好地存活。恐怖的是，抗生素治療今后能存活下來的具有耐藥性的細菌可以繼續滋生，而且所有的兒女城市有抗藥性。甚至一些細菌可以將其抗藥性轉給其他細菌。

圖3：抗生素耐藥性是怎么發生和傳布的

耐藥性的發生是一個正常的物種進化過程。可是，利用藥物的體例方式會影響耐藥性的發生的速度和水平。

過度利用和濫用抗生素是導致抗生素耐藥性的關頭身分。

抗生素的濫用一方面是人的濫用。

最常見的就是服用抗生素來治療不是由細菌引起的疾病。按照美國疾病節制和預防中間的數據，高達三分之一到一半的人類抗生素的利用是不需要或不合適的。

抗生素是用來治療細菌傳染的，對病毒傳染沒有效處。例如，抗生素可以用來治療因為化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）引起的鏈球菌性咽喉炎；但對于此外大大都由病毒引起的喉嚨痛無效。

其他常見的因為病毒傳染引起的，抗生素無效的疾病有：傷風、流感、支氣管炎、急性腸胃炎等等。

服用抗生素來治療病毒傳染，非但不克不及讓身體康復，反而可能會造當作不需要的有害的副感化。例如抗生素是無選擇性地殺體內的細菌，而體內的細菌并不是都是壞的，也有良多對健康有益的“益生菌”。人的胃腸道系統含有約39萬億細菌，大部門存在于大腸中。曩昔15年的研究發現，很多這些和人共生的微生物對健康至關主要。它們可以或許把侵入人體的有害的微生物擠走，將某些人體無法消化的纖維分化當作更易接收的當作份，并能發生多種維生素，例如維生素K和B12。過度利用抗生素，會導致腸道微生物情況掉調，引起一系列代謝、免疫疾病，甚至影響癌癥的治療[2-8]。

另一個更大的問題，也是經常被公共輕忽的，是食物里的抗生素。此刻越來越多的牲畜豢養是在擁擠的圍欄內（而不是放牧）。在這種擁擠的圈養前提下，一只動物生病，就會很快傳染給此外動物。為了預防大面積的流行癥的爆發，良多豢養場就給六畜喂食抗生素以促進發展，增添體重以及治療，節制和預防疾病。這種日益遍及的做法導致了這些六畜身上剩下的都是抗生素殺不死的細菌。而人類處置食用這些六畜的肉的時辰，有抗藥性的細菌就會從六畜傳染到人。

圖4：市道上現有的26種抗生素和對應的有抗藥性細菌的發現的年份表（點擊查看大圖）

新品種抗生素研發的艱難過程

宿世界上有用的抗生素已經不多了。1940年至1962年間，20多種新型抗生素研發上市。然而，從那今后，只有兩個全新的品種進入市場。10-20年前，科學家們開辟新的抗生素近似物（新的化合物，但屬于已經發現的種類，拜見圖5）的步伐還勉強可以或許跟上細菌抗藥性發生的速度。此刻，已經沒有足夠的新品種的抗生素或者近似物進入市場來殺死多量發生耐藥性的細菌，尤其是革蘭氏陰性菌。

圖5：幾類有代表性的抗生素

注：我們常用的青霉素類和頭孢菌素類抗生素都屬于β-內酰胺類，經由過程按捺細菌細胞壁合當作起感化。這兩種藥物算是廣譜的抗生素，對革蘭氏陰陽性和厭氧細菌都有用。也正因為這兩種抗生素是比力老的藥物，抗藥性很是遍及。已發現好幾種抗藥性的機制，此中最常見的是細菌發生了一個酶（β-lactamase, β-內酰胺酶）可以分化這類抗生素。大部門新一代的β-內酰胺類抗生素已經解決了因為β-內酰胺酶引起的抗藥性問題。每一代的青霉素類和頭孢菌素類抗生素的藥效和副感化都不完全不異。頭孢菌素凡是被認為是青霉素改良后的新的衍生物，但現實上他們是一種自然物質，并不是在青霉素的根本上改良合當作的。生病今后用哪種藥物需要按照每小我的環境零丁考慮，考慮的身分有良多：傳染的類型和嚴重水平，耐藥菌的可能性，患者的健康狀況（例若有無此外同時有的疾病，藥物過敏史等），藥物的副感化，治療的費用和患者的支付能力，醫保政策等等[9]。

科學家正在盡力尋找新的沖破口，不僅僅是在嘗試室里開辟新的合當作物，還試圖在以前感覺匪夷所思的各類處所尋找測試新的來歷，例如：

1. 科莫多巨蜥可能含有一種能治療傷口傳染的化合物[10]。

圖6：科莫多巨蜥（來自于收集）

2. 亞馬遜地域的切葉螞蟻身上的共生細菌會排泄一些很強效的抗生素[11]。

圖7：亞馬遜地域的切葉螞蟻（Tim Flach/Getty Images）

3. 我們腳下的泥土和海底仍然是新抗菌化合物的主要來歷[12]。

圖8: 泥土和海底

4. 人的鼻子里面發現了一種可以匹敵一些超等細菌的抗生素[13]。

5. 英國廣播公司新廣播大廳門廳的Dalek（聞名科幻電視劇Doctor Who中的反派外星人）模子被發現有四種潛在的新型抗生素。

圖9：查爾斯王子和卡米拉2014年拜候英國廣播公司時路過Dalek（左邊）

在醫學如斯發財的年月，為什么人類火急需要的抗生素的研發卻如斯堅苦重重？

找到可以或許殺死細菌的化合物很輕易。挑戰在于：若是要當作為藥，這些化合物在可以或許殺死細菌的有用濃度下，同時還要對人體無害（濃度高了，大部門化合物都對人體有害）。

起首要從根本研究起頭，篩選出有可能有抗細菌性質的化合物。這個過程自己可能需要數年時候。

找到候選人今后，先要測試它可以或許殺死已知的傳染性細菌的能力。同時科學家們也會試圖研究它工作的機理：有些可能會試圖進犯細菌的細胞壁; 有些會干擾細菌的功能或代謝體例。

若是這些成果都還不錯，要測試它對人類可能的毒性，而且必需能大規模出產。

最后的最后，還要顛末歷時多年的臨床試驗，確認對人體有用而且無大毒性才能被核準上市。這整個過程大約需要10到20年，掉敗率極高。

這還不是最本家兒要的問題，大大都針對此外疾病的藥物研發也要履歷近似的過程。

更大的問題仍是繞回一個字：錢（研發資金）！

最具立異性的新抗生素不克不及隨便在市道上發賣。正因為抗藥性是如斯普及，最新的抗生素良多時辰會被雪藏起來，不到萬不得已的時辰不去用，省得很快就有細菌對它發生抗藥性。

對于投資人來說，這不是一個吸惹人的范疇，回報率太低，風險太大，當作功了還紛歧心猿意馬能立即收益。在曩昔的30年里，制藥公司大大削減了新抗菌療法的研發。

曩昔30年被核準上市的所有抗生素都是1984年發現的現有種類的近似物。最令人擔憂的是，自從1962年今后，科學家們就沒有發現任何新的可以或許治療最耐藥的革蘭氏陰性超等細菌的抗生素。

所有抗生素都殺不死的超等細菌

若是我們不改變利用抗生素的體例，“很快人類將沒有任何可用的抗生素”的預言并不是駭人聽聞。Doomsday（末日）也許已經起頭了。

2016年8月18日，一位美國內華達州的70歲配偶女因為右臀部傳染引起的全身炎癥反映被送到急癥。患者很快呈現傳染性休克，可是傳染她的細菌對美國市道上的26種抗生素都有抗藥性，甚至包羅長年被雪藏、不到萬不得已絕對不消的粘桿菌素（Colistin）。因為沒有有用的抗生素來殺死傳染她的細菌，這位患者最終于九月初歸天[14]。

在歸天的前兩年，這位患者有很長的時候棲身在印度。一次不測摔斷右腿后，她需要經常去印度病院接管治療。在這過程中有一種叫肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）的細菌傳染了她的骨骼然后擴散到臀部。

當她回到美國，被送到急癥病院的時侯，病情已經很是嚴重：免疫系統超負荷運作試圖抵當傳染，導致全身發炎。因為沒有有用的藥物，環境加快轉變，最終她死于多器官衰竭和敗血性休克。

圖10：肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）（來自于sciencemag.org）

以前也有人死于所謂的超等細菌（superbug infection）傳染。美國疾病預防節制中間估量，美國每年有23,000人死于對多種抗生素有耐藥性的細菌傳染。大大都是因為細菌的抗藥性發現得太遲了，還沒有找到一種有用的抗生素病人就已經歸天。而在貧窮國度，本家兒如果因為市道上還沒有那些新的、昂貴的抗生素。

然而，美國內華達州的這個病例和以前的都紛歧樣：治療早期就確認了細菌的抗藥性；又是在各類抗生素都可以買到的美國；但即利用了被視為最后一道防地的粘桿菌素也是回天無力。

這也許是一個極端的例子。但有了第一路案例，就會有第二起，第三起。

我們能做的就是在人和動物上都謹嚴地利用抗生素，削減細菌菌株發生抗藥性的機遇，并繼續鼎力投入新抗生素的研發。當新的抗生素呈現的時辰，也必需有選擇地利用，而不是隨心所欲地濫用。

抗生素利用的另一個誤區

與濫用抗生素相反，良多報酬了削減抗生素的利用，避免發生抗藥性，會進入另一個誤區：一旦環境好轉，就立即遏制服用抗生素。這種體例也是不成取的。一旦服用抗生素，就應該對峙完整個療程，以確保100%殺死引起疾病的細菌。吃吃停停更輕易引起復發，并可能促進有害細菌中抗生素抗藥性的傳布。

抗生素的療程取決于每個患者的傳染類型。大大都抗生素應服用7至14天，但也有環境只需要5天，或者需要28天的。請具體咨詢大夫來決議最佳治療時候和準確的抗生素類型。

固然2017年有一個新的研究，認為對峙完整個療程才更輕易引起抗藥性，但這只是一項研究成果，還遠不克不及稱為結論。每小我每次患病今后的環境城市分歧，感受好今后多久可以停藥還需要進一步的研究。是以今朝關于抗生素利用的指導方針仍是沒有變：確認是細菌傳染今后服用抗生素，一旦服用就應該對峙完整個療程。

后記

制藥業和列國當局都應該配合盡力，研發新的匹敵細菌傳染的療法。

更主要的是，我們都應該尊敬而且庇護抗生素這個貴重的資本。

抗生素，無論新舊，只有在需要時侯利用才能闡揚最大的感化，庇護和改善人類健康。

你有哪些關于抗生素的猜疑？

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參考文獻

1.https://amr-review.org/home.html

2. L. Cuthbertson et al., Respiratory microbiota resistance and resilience to pulmonary exacerbation and subsequent antimicrobial intervention. ISME J 10, 1081-1091 (2016).

3. S. M. Teo et al., The infant nasopharyngeal microbiome impacts severity of lower respiratory infection and risk of asthma development. Cell Host Microbe 17, 704-715 (2015).

4. E. Y. Hsiao et al., Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 155, 1451-1463 (2013).

5. A. T. Stefka et al., Commensal bacteria protect against food allergen sensitization. Proc Natl Acad Sci U S A 111, 13145-13150 (2014).

6. M. I. Smith et al., Gut microbiomes of Malawian twin pairs discordant for kwashiorkor. Science 339, 548-554 (2013).

7. E. Holmes et al., Human metabolic phenotype diversity and its association with diet and blood pressure. Nature 453, 396-400 (2008).

8. S. Becattini, Y. Taur, E. G. Pamer, Antibiotic-Induced Changes in the Intestinal Microbiota and Disease. Trends Mol Med 22, 458-478 (2016).

9. K. B. Holten, E. M. Onusko, Appropriate prescribing of oral beta-lactam antibiotics. Am Fam Physician 62, 611-620 (2000).

10. E. M.C. Chung, S. N. Dean, C. N. Propst, B. M. Bishop, M. L. van Hoek, Komodo dragon-inspired synthetic peptide DRGN-1 promotes wound-healing of a mixed-biofilm infected wound. npj Biofilms and Microbiomes 3, 9 (2017).

11. T. R. Schultz, Ants, plants and antibiotics. Nature 398, 747-748 (1999).

12. S. I. Maffioli et al., Antibacterial Nucleoside-Analog Inhibitor of Bacterial RNA Polymerase. Cell 169, 1240-1248 e1223 (2017).

13. A. Zipperer et al., Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. Nature 535, 511-516 (2016).

14. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/66/wr/mm6601a7.htm

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