豬器官移植你能接受嗎？未來或能解決器官短缺問題

二十多年以來，科學家們一向在積極摸索將豬的心臟、腎臟、肺臟等器官移植到病人體內的可能性，以緩解器官供體嚴重不足；一些大公司也紛紛插手異種器官移植研究范疇，期望能在貿易化應用方面占得先機。可是一些關頭手藝問題未能獲得解決，導致異種器官移植研究陷入困境，良多投資者也損失耐煩。不外，比來令人振奮的沖破，又為這項研究注入了新的但愿。

救命的器官等不來

自上宿世紀50年月人類初次當作功實施器官移植手術以來，對于那些遭遇致命性器官病變的患者來說，器官移植已經當作為他們重獲新生的獨一但愿。現在，器官移植已經比力遍及，常見的移植器官包羅腎、心、肝、胰腺與胰島、甲狀旁腺、心肺、骨髓、角膜等。據宿世界衛生組織陳述顯示，全球每年實施的器官移植跨越11萬例。因為醫療手藝進步前輩和居平易近家庭收入較高，美國是實施器官移植最多的國度之一，曩昔25年，美國實施的實體器官移植數目跨越60萬例。

可是，大大都患者并沒有如斯幸運，因為器官供體的嚴重稀缺，能當作功實施器官移植手術的病人則不到10%。據報道，美國天天約有30位患者在期待器官移植的過程中死去，歐盟則天天約有12位患者等不到合適器官而歸天。

動物器官來濟急

正因為人體器官供體嚴重欠缺，有科學家突發奇想，能不克不及用動物的器官移植到人身上，即異種器官移植，為病人續命呢？

因為進化關系較近，狒狒、黑猩猩等非人靈長類動物一度被認為是比力抱負的異種器官移植供體。可是非人靈長類動物的器官顯著小于人類器官，并不克不及勝任替代人類器官的重任，并且非人靈長類動物的種群數目很少，有些瀕臨滅盡，滋生周期也比力長，還有就是倫理爭議很是大。

令人驚呀的是，合法狒狒、黑猩猩等“猴哥”難以勝任為人類續命的時辰，身為“二師兄”的豬被推舉出來勇挑重擔。與非靈長類動物比擬，豬作為異種器官供體具有以下優勢，一是豬的器官巨細竟然與人的器官相差無幾，豬的心理和代謝也與人類接近，二是豬豢養便利，滋生周期短，可以大大縮短患者期待器官的時候，三是豬進行異種器官移植也根基不存在倫理問題。

早在100多年前，就有人測驗考試將豬的器官直接移植到病人體內，但均以掉敗了結。本來人體與其它動物一樣，在漫長的進化過程中，形當作了一套識別和斷根外來組織器官的庇護機制，即免疫排斥。一旦有外來組織器官進入，動物體就會啟動免疫排斥反映，識別出外來的細胞、組織或器官，并啟動斷根程序，嚴重時，幾分鐘或數小時內就會讓外來組織器官掉活壞死，即超急性排斥反映，是異種器官移植面對的最本家兒要障礙之一。

即使沒有被超急性排斥反映所粉碎，異種器官還將面對急性血管性排斥反映、細胞排斥反映等的多重考驗，接踵將呈現血栓血塞、血管內皮細胞壞死等障礙，而被植入的異種器官最終似乎難逃被掃地出門的命運，連帶受試病人也不得不為本身的頑固排他行為支出慘痛價格。

偽裝當作“本身人”

不外，有科學家腦洞大開，想出一些巧妙的方式，想改失落人類這種頑固排他的“壞弊端”。

當然要騙過靈長類動物的免疫系統并不是一件輕易的工作，起首要將豬細胞概況特有的抗原當作分去除，科學家研究發現，除了人類和其它靈長類動物之外，絕大大都哺乳動物的細胞概況都存在一種由α-1,3-半乳糖苷轉移酶催化發生的抗原表位，靈長類動物體內自然存在的抗體能特異識別這種抗原表位，是引起超急性免疫排斥反映的本家兒要原因，若是能將調控該酶表達的基因去失落，豬器官概況則不會形當作特異抗原表位；其次，經由過程轉基因手藝，讓豬的器官上皮細胞表達一些人的補體調節卵白，將豬的器官人源化，人和其他靈長類動物則會誤認為是同類的器官，也可以避免或減輕超急性排斥反映。

這些機理是上宿世紀九十年月初發現的，可是那時轉基因動物手藝方才鼓起不久，基因敲除手藝更是尚未降生，是以最早用于異種移植研究的豬器官都是來自攜帶人源補體調節卵白基因的轉基因豬，包羅人衰變加快因子（CD55）轉基因豬，膜輔卵白（CD46）轉基因豬和膜反映性溶破按捺因子（CD59）轉基因豬等。2000年，英國研究人員將人CD55轉基因豬的腎臟移植到食蟹猴體內，移植物存活時候最長可達到139天；2005年，美國科學家將攜帶人CD46基因的轉基因豬的心臟移植到狒狒體內，成果移植物的最長存活時候可以達到109天。這些研究表白，攜帶人源補體調節卵白基因的轉基因豬器官可以有用降服超急性排斥反映，也具有移植到人體的潛力。

盡管轉基因豬器官異種移植研究取得一些進展，可是激發超急性排斥反映的“禍首禍首”并沒有解決。2000年前后，基因潤色手藝敏捷成長，科學家已經當作功將小鼠、羊等動物的一些基因實現刪除，而國際上首批α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因敲除豬則是兩位華人科學家賴良學和戴一凡培育的，被認為是異種器官移植研究范疇的里程碑。2002年，賴良學及同事在美國粹術期刊《科學》上頒發研究當作果，操縱基因打靶手藝和核移植手藝，當作功培育出生避世界上首批α-1,3-半乳糖苷轉移酶單等位基因敲除豬。第二年，戴一凡帶領的團隊也在《科學》頒發論文，頒布發表首批α-1,3-半乳糖苷轉移酶雙等位基因敲除豬降生。研究人員將α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因敲除豬的腎臟或心臟移植到經免疫按捺處置的狒狒體內，最長當作活時候別離達到83天和179天，表白基因敲除器官也能有用降服超急性排斥反映。現在，賴良學和戴一凡均回到國內繼續開展豬的異種器官移植研究。

很顯然，只有基因敲除，或只有人補體調節卵白基因的轉入，豬器官的異種移植都不克不及取得抱負的存活時候，不外科學家們很快就把研究重點放在α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因敲除、且攜帶人補體調節卵白基因的基因工程豬培育和動物嘗試上。可是令人遺憾的是，因為異種器官移植良多根本理論問題并沒有完全說明，之后的十幾年里，異種移植器官的存活時候沒有顯著改不雅，導致異種器官移植研究一度陷入困境，良多研究者和投資者也損失耐煩，一些當初大志勃勃的公司要么倒閉，要么退出。

直到2016年4月，美國國立衛生研究院氣度外科研究項目團隊在《天然-通信》上發布了令人振奮的研究當作果，該團隊早在3年前就培育出一種攜帶人膜輔卵白基因和人血栓調節卵白基因，同時α-1,3-半乳糖苷轉移酶基因敲除的基因工程豬，研究人員掏出上述基因工程豬的心臟，移植到五只狒狒體內，借助抗CD40單克隆抗體、CD20單克隆抗體，以及一些抗排斥藥物，豬的心臟在五只狒狒體內平均存活298天，最長移植存活時候達945天，締造了最長的異種器官存活記實。不外該項研究本家兒要為了研究異種器官排斥反映的機制和抗排斥藥物的功能，研究人員并沒有掏出狒狒自身的心臟。該團隊下一步打算將直接用豬心替代狒狒本身的心臟，以領會狒狒僅依靠豬心能活多長時候。

圖1豬組織和器官異種移植進展

讓豬的器官更平安

除了異種移植存活時候不敷抱負之外，基因工程豬的器官一向沒有被許可用于人的臨床試驗，另一項主要的原因就是豬基因組含有大量內源性逆轉錄病毒基因。

內源性逆轉錄病毒基因普遍存在于哺乳動物基因組中，這是在漫長的進化過程中，一些古病毒入侵哺乳動物基因組，并在哺乳動物基因組中暗藏下來，當作為其基因組中的一部門，一代代遺傳至今。研究表白，人基因組中就約有8%的逆轉錄病毒基因。動物自身的內源性逆轉錄病毒基因一般不會致病，可是當動物細胞與人類細胞進行接觸、融合，一些動物內源性逆轉錄病毒基因有可能“跳到”人類基因組中，激發未知的人類疾病，艾滋病病毒就是從靈長類動物體內傳布到人類身上的。因為存在這種平安風險，結合國和多個國度已明令禁止開展異種器官移植臨床試驗。

圖2期待移植到狒狒體內的豬肺臟

將豬的內源性逆轉錄病毒基因去除或使其掉去活性，是解決這一平安風險的獨一方式。可是豬基因組中的內源性逆轉錄病毒基因數目浩繁，依靠通俗的基因敲除手藝，一次只能刪除單個基因或少數幾個基因，很難將這些病毒基因全數去除。

不外，近年開辟出來的“基因魔剪”CRISPR-Cas9手藝，為人們揭示其龐大的威力。2015年10月，美國《科學》雜志頒發了一篇中美科學家合作完當作的主要論文，該論文一頒發，良多頂級科學家紛紛暗示這項研究有望從頭開啟異種器官移植研究的黃金時代。

本來，來自中國的楊璐菡博士作為一個哈佛大學團隊的本家兒要研究人員，按照豬的內源性逆轉錄病毒基因序列，設計了一種特別的CRISPR-Cas9“基因鉸剪”，當作功將豬腎上皮細胞基因組中全數62個的內源逆轉錄病毒基因剪切掉活，隨后研究人員將基因編纂后的豬細胞和人細胞在一路培育，發現豬病毒的侵染率只是未經基因編纂豬細胞的千分之一。

這是國際上初次在全基因組實現內源性逆轉錄病毒基因的編纂剪切，無疑將使基因工程豬的異種移植研究進步一大步。或許在不久的未來，顛末科學家的不懈盡力，基因革新豬的器官將會獲準用于人的臨床研究，最終當作為一些病人身體的一部門，也不會太遙遠。

文 | 阿湯de基因觀光