作為一個生物學概念，“獲得性狀遺傳”的命運在曩昔兩個宿世紀里履歷了過山車般的升沉。19宿世紀初，這一概念開初由讓-巴蒂斯特·拉馬克（Jean-Baptiste Lamarck）倡導，之后作為一種遺傳理論和進化詮釋廣為傳播，甚至在達爾文頒發《物種發源》之后依然流行。然而，跟著更多嘗試測試的進行、孟德爾遺傳學的鼓起、以及大量證實有關“DNA染色體是復雜生物遺傳信息載體“的發現，“獲得性狀遺傳”的概念幾乎被人們藏匿。直到20宿世紀中葉，陪伴著表不雅遺傳學（即環繞遺傳學或遺傳學之上，在基因組之外的機制）的崛起，“獲得性狀遺傳”這一概念又逐漸被人們正視，用于詮釋一些生物遺傳特征。

研究人員發現，一些習得行為和心理反映可能是被表不雅遺傳的。然而，沒有任何新研究可以或許完全詮釋在體細胞組織中，習得或獲得的信息是若何交流并納入生殖系（germline）的。不外，研究者們正環繞小分子RNA和激素通信形式的機制睜開積極的摸索。

^{-Lucy Reading-Ikkanda/Quanta Magazine-}

劍橋大學的表不雅遺傳學研究者尼古拉斯·伯頓（Nicholas Burton）在一封電子郵件中寫到：“此刻的焦點問題不是表不雅遺傳效應是否發生，而是這種轉變發生的機制是什么。針對這一話題，必定會有激烈的爭論，并且我感覺這一爭論得持續一段時候，之后發生的研究成果很令人等候。”

從進化角度詮釋“為什么”會存在表不雅遺傳同樣是熱點研究范疇，因為它的矛盾性值得思慮：若是后天習得的順應性行為可以傳遞給下一代，那么基因組內的一些序列尺度轉變看起來沒有需要。此外，若是表不雅遺傳的性狀是順應性的，為何不把這種轉變機制寫入基因組，從而讓順應性特征能加倍不變地遺傳給下一代呢？

打破代際隔膜

^{為啥基因不異的玉米，會有分歧顏色的顆粒？}

德國進化生物學家奧古斯特·魏斯曼（August Weismann）于1892年頒發的著作，在必然水平上敲響了拉馬克遺傳理論的喪鐘。魏斯曼假定，經由過程標的目的情況表露所獲得的性狀，無法從復雜有機體的體細胞，傳遞到負責發生卵細胞和精子的生殖系組織，也無從傳遞給下一代。這一被稱為“魏斯曼樊籬”的假說很快當作為遺傳學的支柱理論。

可是在20宿世紀50年月，植物學家羅尤·亞歷山大·布林克（Royal Alexander Brink）發現：在分歧情況前提下，具有不異基因組的玉米植株表示出分歧顏色的谷粒，并且這些顏色是可以遺傳的，這當作為表不雅遺傳學的早期證據之一。從那今后，更多有關表不雅遺傳機制可能性的研究在進行，盡管它們還沒有明白基因根本。凡是，這些機制涉及卵白質的化學潤色和構成染色體的“染色質”中的DNA潤色，或者涉及進入生殖細胞的小分子RNA，它們在生殖細胞里與DNA彼此感化并影響基因調控。

_{在秀麗隱桿線蟲中，制造精子和卵細胞的生殖細胞被綠色熒光卵白標識表記標幟，而神經元則被紅色熒光卵白標識表記標幟。這些線蟲學會的順應性反映會引起神經系統的轉變。但今朝不清晰的是，為何有時生殖細胞里也會誘發響應的轉變，使得線蟲的兒女表示出同樣的行為。}

^{-丹娜·蘭德夏福特（Dana Landschaft），2019年，特拉維夫大學-}

同樣不清晰的是，顛末神經系統轉變編碼的習得行為是否能在生物學意義上經由過程怙恃傳遞給兒女。研究人員對這個問題持謹嚴的思疑立場，部門原因可能是出于對20宿世紀60年月那幾起聞名的扁形蟲（渦蟲）掉信研究的警戒。研究者詹姆斯·麥康奈爾（James McConnell）練習渦蟲走迷宮后，把這些練習后的渦蟲碾碎，喂給一組新的渦蟲，成果似乎顯示新的渦蟲組能更快地學會走迷宮。然而，這些嘗試成果卻難以復現，后來嘗試成果更被認為是由糟糕的嘗試設計造當作的假象。可是，最初的疑問仿照照舊困擾著科學家們。

特拉維夫大學研究遺傳和進化的神經生物學家奧迪德·雷察維（Oded Rechavi）談到：“神經系統具備發生可遺傳反映的可能性出格迷人，因為神經系統在組織情況信息能力方面是一個很是怪異的存在，并且這個系統具有怪異的規劃能力。”

雷察維是曩昔幾個月一系列研究背后的科學家之一。這些研究指出那些非編碼小分子RNA（不克不及合當作多肽，但具有其他功能的RNA分子）是秀麗隱桿線蟲這種簡單動物模子中調節表不雅遺傳效應的關頭因子。但仍有分歧的或尚未知曉的機制，掌控著線蟲和更復雜生物體的其他可遺傳進修現象。簡直，也有一些科學家并不認為非編碼小分子RNA在這種現象中承擔如斯主要的腳色。總的來說，研究人員對表不雅遺傳學可以或許將特定的順應性特征傳遞給下一代的不雅點都持謹嚴立場。

來自神經元的可遺傳小分子RNA

^{它會是表不雅遺傳的原因嗎？}

大約十年前，哥倫比亞大學的博士后研究員雷察維指出，傳染病毒的秀麗隱桿線蟲可經由過程發生小分子RNA來庇護本身，用于今后針對以及中和病毒。盡管這些線蟲的下一代從未接觸過同樣的病毒，它們也發生了這些具備庇護性的小分子RNA。2011年頒發在《細胞》雜志上的一項研究表白：壓力可以誘導有助順應性反映形當作的小分子RNA的發生，且這些RNA是可遺傳的。他還指出，小分子RNA的遺傳取決于某些酶（依靠于RNA的RNA聚合酶），這些酶可以從信使RNA模板復制這些RNA。

_{奧迪德·雷察維是特拉維夫大學的神經生物學家，他研究了線蟲的一種習得行為會呈現在它們兒女中的現象。而這種習得行為與某些小分子RNA的生當作有關。}

-照片由奧迪德·雷察維供給/Quanta Magazine-

2019年6月13日，在《細胞》雜志上的最新論文中，雷察維研究了線蟲的“趨化性”，即定位和移標的目的食物來歷的能力，這也表示了習得行為的遺傳性。他想知道在神經細胞中生當作的某些特定小分子RNA，是否可以或許以某種體例與生殖系進行交流并發生可遺傳的行為反映。

為了找到謎底，雷察維和他的同事們設計了一種貧乏rde-4基因的突變型線蟲，這個基因是生當作小分子RNA和形當作趨化性反映所必需的。沒有rde-4生當作的小分子RNA，線蟲在受到諸如略微升高溫度這類輕度壓力后，無法嗅出食物。

研究人員在變異線蟲的神經細胞中補回缺掉的基因之后，線蟲定位食物的能力也繼而恢復了。進一步的研究發現，線蟲的趨化性本家兒要依靠于所謂的“小分子干擾RNA”（siRNAs），而這種RNA可以或許按捺神經元中saeg-2基因的表達。

當他們不雅察線蟲的生殖腺時，詫異地發現：相較于完全缺掉rde-4基因的線蟲，跨越1000個具有補回rde-4基因的線蟲的小分子干擾RNA發生了大量轉變。并且，盡管這些線蟲的兒女沒有攜帶有用的rde-4遺傳基因，它們仍然能表示出趨化性反映。不知何以，它們的生殖細胞仍然有針對saeg-2基因的小分子干擾RNA。是以，雷察維和他的同事得出結論，這些線蟲從它們的親代那邊擔當了小分子干擾RNA。這也證實了在親代神經元中生當作的特定小分子RNA能發生可遺傳的反映，而且這種反映會呈現在變異線蟲的兒女中。

但今朝的研究成果靠得住嗎？

帝國理工學院的表不雅遺傳學研究學者彼得·薩基斯（Peter Sarkies）對“信息可以從神經系統傳遞到生殖細胞，跨代際傳遞，再對兒女神經系統發生影響” 這個設法感應興奮，但同時他對成果暗示謹嚴：“這是一個幾多有點報酬操作的系統，因為嘗試中的線蟲是為了測試這個設法而培育的，它們并不是野生線蟲。”

_{缺乏了特定基因，這種在雷察維嘗試室培育出來的突變線蟲凡是無法自立找到食物。但在它們神經元細胞插入一個特定基因后，就可以恢復導航能力；黃色標識表記標幟卵白標明表達了這個基因的細胞。令人驚奇的是，在不改變親代遺傳基因序列的環境下，突變線蟲的兒女也能找到食物，其原因可能是因為來自親代的神經元特定小分子RNA誘發了生殖細胞的遺傳轉變。}

^{-珀斯納、托克爾等，神經元的小分子RNA節制行為的跨代際傳遞，《細胞》，2019-}

雷察維暗示，神經元的轉變事實是若何傳遞給生殖細胞的，以及這些轉變是若何影響下一代神經系統的問題仍然懸而未決。他猜測這個過程包羅一個或多個神經系統釋放的分子——也許是小分子RNA，抑或是某種近似激素的物質。但看起來這些影響下一代行為的生殖細胞，似乎繞過了凡是對rde-4基因的需要，可在子代生當作誘發趨化反映的小分子RNA。

在同期《細胞》6月刊上頒發的另一篇關于表不雅遺傳行為的論文中，麗貝卡·摩爾（Rebecca Moore）、瑞秋·卡列茨基（Rachel Kaletsky）和在普林斯頓大學帶領嘗試室的分子生物學家科琳·墨菲（Coleen Murphy）在陳述中說明：表露在致病綠膿桿菌中的秀麗隱桿線蟲學會了避開這種致病菌，而且它們將這種習得的回避能力傳遞了大約四代。正常環境下，這種線蟲似乎更喜好這類假單胞菌而不是凡是它們所捕食的細菌。

_{（從左至右）普林斯頓大學研究者麗貝卡·摩爾、瑞秋·卡列茨基和科琳·墨菲記實了線蟲對某些細菌的習得性厭惡可以傳承四代。}

^{-照片由賈思明·阿什拉夫供給/Quanta Magazine-}

幾位研究人員試圖領會這種行為是若何在分子程度上被節制的。在他們與普林斯頓大學的蘭斯·帕森斯（Lance Parsons）合作推進的研究中發現，病原體的雙鏈RNA觸發了線蟲的習得性回避反映。7月11日，他們將這一發現的預印本頒發在biorxiv上。

在接觸病原體的線蟲中，他們檢測到在必需介入回避行為形當作的特定神經元ASI中，daf-7基因的表達發生了轉變。同時他們還發現生殖細胞中小分子RNA的“大量轉變”。墨菲說，這些發生轉變的RNA中包羅piRNA。顧名思義，piRNA得名于與piwi基因的彼此感化，從而調節干細胞分化。

摩爾、卡列茨基和墨菲發現，沒有piRNA通路的線蟲可以學會避開綠膿桿菌，但不會將這種回避行為傳遞給它們的兒女。是以，piRNA通路對行為的遺傳至關主要。“這就是為什么我們對piRNA通路感應興奮。”墨菲說到。

薩基斯認為這些發現可能有助于詮釋秀麗隱桿線蟲從情況中提取雙鏈RNA，并用它來按捺內源性基因表達的神秘力量。多年來，遺傳學家一向在操縱線蟲的這一特征：即經由過程合當作與任何基因匹配的雙鏈RNA，然后研究者可以按捺這些基因，經由過程個別缺乏該基因的表示再來研究它的功能。

可是線蟲為何擁有這種能力是未知的。薩基斯認為，“它顯然不是為了讓科學家的工作變得輕易而進化出來的，而我們并未真正領會它可能的生態腳色。墨菲嘗試室這些沖動人心的研究發現，可能表白那是線蟲順應病原菌的一種體例。”假設當線蟲從所處情況中的細菌提取雙鏈RNA時，這些RNA分子可以使線蟲的一些基因緘默并誘發順應性反映，而這些順應性可以遺傳給下一代。

該范疇的大大都人仍然對這些猜想暗示思疑。本家兒要研究人類和小鼠表不雅遺傳的伊莎貝爾·曼蘇伊（Isabelle Mansuy）說：“我認為，直到今天也沒有一篇靠得住的論文表白只有小分子RNA介入表不雅遺傳。”在她研究的小鼠模子中，她熟悉到小分子RNA是不敷的，因為若是她零丁將小分子RNA打針到小鼠受精卵中，發育的小鼠并不表示出與RNA相關的特征性狀。

_{蘇黎宿世瑞士聯邦理工學院神經表不雅遺傳學研究學者伊莎貝爾·曼蘇伊強調：除了小分子RNA外，還有很多身分介入才可能實現表不雅遺傳。}

^{-照片由伊莎貝爾·曼蘇伊供給/Quanta Magazine-}

曼蘇伊認為，多種身分以分歧體例介入才促當作了表不雅遺傳，并且它們的主要性或許因性狀或行為的分歧而有所轉變。她談到：“良多時辰人們喜好簡化問題，認為原因要么是DNA甲基化，要么是其它細小RNA（促當作表不雅遺傳）。我認為這種設法完滿是誤導的，人們不該輕忽此中任何一個，而應將各個身分綜合放在一路考慮。”

她還提到，表不雅遺傳學相關的文獻中已經呈現了錯誤，使得一些發現看起來比現實上加倍確定。例如，一些綜述文章聲稱，曼蘇伊證實標的目的小鼠受精卵打針細小分子RNA足以引起行為癥狀的遺傳。而曼蘇伊卻強調：“我們從來沒提過這種說法。”

綜述文章作者凡是不會核查最初的研究發現，是以，當成果被后續的文獻引用后，原有的掉誤便會繼續延續下去，正如一個“錯誤主動填充系統”。曼蘇伊說：“這樣的系統正在污染表不雅遺傳范疇。”這導致此刻很多學者只研究RNA調節的表不雅遺傳，因為他們認為這個理論根本是已經確認好的前提。

不成靠的發現甚至有時會呈現在知名期刊上。是以，曼蘇伊認為這一整個范疇今朝暗藏危機，所以她提醒：“缺乏嚴謹性可能導致誤導性的思維和不雅念。”

小分子RNA并不是全數原因

^{那成果可能是？}

2019年7月頒發于《eLife》上的果蠅表不雅遺傳研究，證實了曼蘇伊的思疑。喬瓦尼·博斯科（Giovanni Bosco）等人證實了果蠅的習得性順應行為可以經由過程表不雅遺傳擔當，可是光憑小分子RNA是不足以實現的。

在與寄生蜂一路培育的果蠅中，當作年雌蟲學會在含有乙醇的食物上產卵，從而庇護卵和幼蟲不被寄生蜂寄生。博斯科強調，這種產卵偏好也能發生在從未表露在乙醇情況的雌性果蠅身上。他說：“表露在有寄生蜂的情況中，就足以使雌蟲以某種表不雅遺傳的體例從頭編碼它們的卵細胞，這樣它們的雌性兒女就能發生這種行為傾標的目的。”

雌性果蠅在乙醇中產卵的行為偏好傳遞持續了五代。博斯科的研究生朱麗安娜·波茲勒（Julianna Bozler）和巴林特·考喬（Balint Kacsoh）假設小分子RNA介入了這種行為的遺傳。為了驗證這一設法，他們操縱果蠅遺傳的一個特征，締造了擁有一對來自單一親緣染色體的果蠅（凡是，一對染色體由怙恃兩邊進獻）。博斯科的研究組揣度，若是母親卵細胞的細胞質中的小分子RNA足以證實遺傳后天習得的行為，那么兒女即使同時接管來自父親的兩條染色體，也應該表示出這種擔當的行為。

在一系列的嘗試中，研究人員證實，來自母親的非編碼小分子RNA不足以在代際之間傳遞這種習得行為，而3號染色體上尚未確認的表不雅遺傳潤色則是必不成少的。他們今朝正在研究這種表不雅遺傳轉變的機制。

對博斯科來說，最大的問題是：“來自豪腦的旌旗燈號是若何達到卵子并改變卵子中的信息？”弄清晰這一點后，我們會對諸如“大腦還對生殖細胞有何影響”“內涵認知體驗和外在情況刺激會若何影響卵細胞和精子的表不雅基因組”這類問題有更好的謎底。

博斯科繼續說到，大大都人并不難接管“水源或食物中有毒的化學物質可能會與生殖系彼此感化、改變生殖細胞的表不雅遺傳狀況“這個觀點，即外在情況影響基因轉變。

他說：“我想表達的是，我們的大腦就像是個藥房，它一向在制造各類化學物質。”好比神經肽和其他具有多元功能的神經調節分子，此中某些功能可以直接影響到其他器官，包羅生殖系統。“若是我們可以從情況中攝取化學物質，從而改變卵細胞或精子的表不雅基因組，為什么我們的大腦不克不及制造具備不異功能的近似分子呢？”

_{劍橋大學的表不雅遺傳學家尼古拉斯?伯頓發現，線蟲大腦排泄的類激素多肽可以誘導其造卵細胞發生表不雅遺傳的轉變，幫忙兒女更好地應對高鹽情況。}

-圖源來自劍橋大學-

伯頓在劍橋的研究中已經確定了至少一種神經系統的信息可以傳遞到生殖細胞的體例。2017年，在《天然–細胞生物學》的一篇論文中，他和他的同事將秀麗隱桿線蟲置于高鹽情況中，從而誘導出滲入壓應激的狀況。然后他們發現，線蟲的大腦作出排泄類胰島素肽的反映，而這種多肽類物質可以經由過程誘導表不雅遺傳轉變的體例改變造卵細胞（即卵母細胞）。卵母細胞中基因表達的改變導致兒女發生更多的甘油，從而庇護它們免受滲入壓應激的影響。

“這個神經元旌旗燈號影響生殖細胞的成果，看起來是順應性的。”伯頓說。

曼蘇伊曾發現，小鼠生射中的早期創傷會導致應激激素的釋放，這些激素繼而會影響小鼠的平生，包羅發生抑郁的或冒險的行為，代謝掉調，以及其他健康問題。它們還會影響正在發育的生殖細胞，同樣的行為和代謝轉變在多至五代兒女的身上有所表現。在此之前，曼蘇伊發現小分子RNA不足以讓小鼠兒女遺傳這些表型，在果蠅嘗試里也得出這個成果，是以，必定有小分子RNA以外的身分感化于這一轉變。

^{-Stephan Schmitz-}

在2019年6月頒發于biorxiv的文章中，曼蘇伊和她的同事研究發現，將創傷小鼠的血液打針入對照組小鼠體內可以誘發近似的代謝掉調癥狀。并且注入的血液似乎也會影響對照組小鼠的生殖細胞，因為它們的兒女也遺傳了代謝異常。

研究人員確定了一些諸如脂肪酸等可傳遞代謝效應的旌旗燈號分子，這些旌旗燈號分子可以與受體分子連系，進入細胞核協助激活特定方針基因的轉錄。曼蘇伊提到，同時這類受體也存在于生殖細胞中，所以那些旌旗燈號分子可能是信息在血液和生殖細胞之間傳遞的路子之一。

可塑性即順應性

^{表不雅遺傳是必定的嗎？可以持續多久？可能解脫它嗎？}

表不雅遺傳學家埃里克·格里爾（Eric Greer）研究了秀麗隱桿線蟲長命和生育能力的表不雅遺傳課題。他談到該范疇有一個尚未解答的問題：為什么表不雅遺傳只能持續幾代，然后就戛然而止？看起來表不雅遺傳似乎是一個可控的過程，部門原因是這種效應從上一代到下一代的遺傳以不異量級規模持續，然后俄然消逝。更較著的證據是，2016年頒發在《細胞》雜志上的一篇論文中，雷察維和同事描述了節制表不雅遺傳反映持續時候的專用細胞機制和特定基因。是以，雷察維說：“表不雅遺傳可能是一個為辦事多項主要功能而進化出機制。”

可是這到底與順應性有何干系呢？若是這種反映是順應性的，為何不把這種轉變編碼到基因組中，讓它可以永遠且靠得住地遺傳下去？

在墨菲的秀麗隱桿線蟲模子中，因為習得的回避行為是短暫的（即使是跨代遺傳的），“線蟲會從頭起頭吃那些有營養但聞起來很像病原體的那些細菌。”她詮釋到。因為識別食物與天敵之間的區別可能很堅苦，所以若是永遠回避病原體，那線蟲或將錯過那些營養食物來歷。

格里爾贊成這個說法，他認為持久擺設順應性反映凡是是有當作本的。例如，在病原體不存在的情況中擺設抗病毒防御系統是對資本的華侈，而這些資本本可用于個別發育和滋生。

利弊的衡量可能也限制了其他順應性。在伯頓2017年的研究中，接觸綠膿桿菌的線蟲發生了對病原體有抵當力的兒女，但這種順應性對兒女應對其他挑戰的能力是有害的，好比滲入壓應激。為順應分歧壓力，線蟲不成避免地要衡量利弊，因而不成能以最佳體例實現普遍順應。

在這種環境下，您不會但愿表不雅遺傳效應與您的基因綁定。您需要這種可塑性，這樣您既可以運行啟動順應性轉變，又可以解脫它。”伯頓詮釋到。雷察維和他的同事在一篇biorxiv上的新論文中認為，這也許可以詮釋為什么壓力看起來重置了跨代際傳遞小分子RNA的遺傳程序。

伯頓說，很少有人研究親代和子代之間不匹配的壓力。可是良多文獻表白，這些不匹配的壓力可能在人類疾病中起到一些感化。“我認為從機制偏向研究這個問題將會很是有趣，而且也會繼續下去。”

_{作者：Viviane Callier|封面：Simon Grabowski}

_{譯者：沁仔|審校：子銘|編纂：Yingying|排版：小葵花}

_{原文：https://www.quantamagazine.org/inherited-learning-it-happens-but-how-is-uncertain-20191016/}