20年奮戰抗生素耐藥難題，結核病新藥能否打破僵局？

2019年8月14日，美國FDA頒布發表，核準結核病新藥pretomanid上市，與貝達喹啉（bedaquiline）和利奈唑胺（linezolid）聯用，三管齊下，以三種分歧的體例同時進犯那些已經對一線抗結核藥發生耐藥性的結核桿菌，治療特心猿意馬高度耐藥肺結核患者。

撰文 | 菜菜

結核病是由結核桿菌（mycobacterium tuberculosis）引起的傳染性疾病，屬于飛沫傳布：結核桿菌會在患者打噴嚏、咳嗽或措辭時經由過程飛沫（aerosol droplet）散播，傳染給健康人，比及結核桿菌沖破免疫系統的按捺，在人體內滋生發展時，就會使人生病，經常會造當作肺部傳染（俗稱肺結核）。

結核病

結核病（Tuberculosis，又稱TB）為結核桿菌傳染引起的疾病，在古代史中就有記錄。結核凡是造當作肺部傳染，也會傳染身體的其他部門。大大都傳染者沒有癥狀，此型態傳染稱為暗藏結核傳染。若是此時沒有恰當治療，10%的暗藏傳染患者會惡化為開放性結核病（Active tuberculosis），致死率為 50%。結核病屬于飛沫傳染性疾病。即，病原體味借由開放性結核患者咳嗽、打噴嚏，或措辭過程中所發生的飛沫漫衍；而暗藏性結核病患者則不會漫衍疾病。

結核病的典型癥狀包含慢性咳嗽、咳血、發燒、夜間冷汗，以及體重減輕。傳染其他器官則可能導致其他癥狀。經由過程篩檢高風險者、早期診斷和治療，以及接種卡介苗等方式可預防肺結核。治療則需要搭配分歧的抗生素組合，利用一段時候，但近年具有抗生素抗藥性的結核桿菌（MDR-TB）日益增添。

宿世界上大約有三分之一的生齒患有無法傳染的暗藏性結核病。全球每年大約有1%的生齒新傳染該病，2014年全球有960萬名開放性結核病患者，150萬例滅亡，滅亡者傍邊有95%是來自覺展中國度。自2000年起，全球新病例數已逐年下降。在很多亞洲與非洲國度，大約有80%的人肺結核查驗成果為陽性，而在美國的生齒中約有5-10%的人肺結核查驗為陽性。

來歷：wikipedia

結核病的汗青半斤八兩悠長，可追溯至新石器時代，在這悠長汗青中的絕大大都時候，結核病都屬于無藥可醫的難治之癥，只有三分之一的患者可以在診斷后存活五年以上。哈佛、肖邦、魯迅、費雯麗、林徽因、沖田總司……這些名人都是結核病的犧牲品。

費雯麗在《亂宿世佳人》的拍攝中染上了肺結核

直到抗生素呈現，人類才有了對于結核病的兵器[1]。

首個用于結核病治療的抗生素是鏈霉素：由美國科學家Selman Waksman在1943年發現的鏈霉素， 1945年在動物嘗試中有用按捺告終核桿菌，1949年被初次用于結核病患者，取得了前所未有的療效。

可是，結核桿菌會敏捷成長出對鏈霉素的耐藥性，也就嚴重限制了鏈霉素對結核病的臨床應用。

1951年，異煙肼（isoniazid）進入人們的視野，它對結核桿菌的按捺感化大大優于此前的任何抗生素，并且廉價、平安，很快就當作為了治療結核病的一線藥物。

可是，結核桿菌很快又呈現了對異煙肼的耐藥性，零丁利用異煙肼來治療結核病，沒法取得好療效。

于是，人們又起頭尋找異煙肼的同伴：1961年發現乙胺丁醇（ethambutol）可用于治療有異煙肼耐藥性的結核病；1966年發現利福平（rifampin）與異煙肼、乙胺丁醇三藥聯用，能縮短療程并改善療效；1979年發現吡嗪酰胺（pyrazinamide）與異煙肼、利福平三藥聯用，能進一步縮短療程和提高治愈率[1]。

現在，異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺這四大抗生素，依然是結核病一線治療的焦點。還有環絲氨酸（cycloserine）、乙硫異煙胺（ethionamide）、卡那霉素（kanamycin）和卷曲霉素（capreomycin）等抗生素可以用于二線治療，治療已經對一線療法發生耐藥性的結核病。

這些抗生素們，可以說是活人無數、好事無量了。

不外，此刻每年全球仍然會有接近160萬人死于結核病，此中大都是來自覺展中國度，而新的耐藥性結核的呈現，更是給結核病治療提出了新難題。

耐藥變種

因為病人漏服治療藥物，或在治療周期完當作前終止治療而發生的結核病耐藥變種對治療藥物有分歧水平的抗藥性。對利福平（rifampicin）和異煙肼（isoniazid）等一線藥物具抗藥性的結核稱作“多藥抗藥性結核”（MDR-TB）。多藥抗藥性結核中，對全數喹諾酮類藥物以及至少對二線治療結核藥物中卡那霉素（kanamycin）、卷曲霉素（capreomycin）和阿米卡霉素之一具有抗藥性的結核病稱為普遍耐藥結核（XDR-TB）。

耐藥結核具有滅亡率高（MDR-TB滅亡率與肺癌近似，XDR-TB更超出跨越良多），傳染性低的特點，凡是只由通俗結核病人治療不妥發生，只有在低免疫人群（如HIV遍及傳染）中會呈現人與人直接傳布。

2012年1月，繼伊朗后，在印度也發現12例完全抗藥性肺結核病例，傍邊有10例發生于孟買。

來歷：wikipedia

回首結核病治療史，耐藥性始終是結核病治療中存在的浩劫題，仿佛只有繼續發現新的藥物，才能繼續沖破困境。然而，已經好久沒有新品種的抗結核藥物上市了。按照結合國的估計，若是不采納辦法，到2050年，每年死于結核的人數可能會達到一萬萬（http://t.cn/AiHQKEtA）。

好在，顛末了漫長的空窗期，前不久，結核病治療又呈現了新的但愿：FDA在2019年8月14日核準了一個耐藥性結核病的新療法，在貝達喹啉和利奈唑胺這兩種已有的抗生素的根本上，插手了一個新藥pretomanid，形當作三藥聯用，三管齊下，以三種分歧的體例同時標的目的那些已經對一線抗結核藥發生耐藥性的結核桿菌倡議進犯（https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-resistant-forms-tuberculosis-affects-lungs）。

在針對普遍耐藥結核（extensively drug-resistant TB）的臨床試驗中，這個三管齊下的療法療程短、療效好，有接近90%的患者在用藥六個月后痊愈，大大優于現行的其它療法。

別的，因為這三個藥的感化機制各不不異，從理論上說，結核桿菌對它們發生耐藥性的概率也會大大降低。

估計此后每年將會有七萬五千名結核病患者獲益，這些患者大都來自印度、中國、印度尼西亞、南非和尼日利亞（https://www.apnews.com/d1df70cf5dcc41cf9932d6be0a65ee5f）。

為什么隔了幾十年才能有新藥來治結核病呢？

因為藥物開辟，可以說是個“萬里挑一”的長線過程，沒有什么捷徑。

什么叫做“萬里挑一”？曾任美國國立精力衛生研究院（National Institute of Mental Health）院長的Thomas Insel在2012年曾經用過這張示意圖：大約一萬個預備藥物中，能經由過程篩選、被挑出來做臨床前細胞和動物試驗、再推標的目的臨床試驗的，大要只有250個；而這250個藥傍邊，能獲得臨床試驗好數據、進入FDA審核流程的，可能只有5個；最后能獲得核準的，說不心猿意馬只有一個。

一個當作功的新藥，從最初的研發到獲得核準，平均破費15年時候、20億美元的投入，還陪伴著跨越95%的掉敗率（https://www.nimh.nih.gov/about/directors/thomas-insel/blog/2012/experimental-medicine.shtml）。

可恨這個過程沒有捷徑可走，唯有萬里長征。

可是，抗生素凡是都比力廉價，服藥周期也比力短，經常不外是服用幾天或者幾個禮拜。即使開辟出了新的有用的抗生素，制藥公司也很難從中獲利。

比來有個例子，Achaogen公司客歲剛拼出個新抗生素獲得FDA核準上市，一年之后就公司破產了。萬里長征人未還，令人唏噓（https://www.biopharmadive.com/news/achaogen-files-for-bankruptcy-protection-seeks-asset-sale/552737/）。

是以，制藥公司們對于開辟新抗生素的積極性并不高。

“高投入、低回報”，可以說是抗生素開辟最大的瓶頸之一。

可是，在各類細菌耐藥性頻出的今天，若是不積極開辟新抗生素，將來是不是會呈現無藥可用的大危機？這仿佛也并不是天方夜譚呢。

要若何在危機到來之前沖破僵局？在2019年8月8日的《新英格蘭醫學》（NEJM）雜志上，就有一些專家學者頒發了定見文章，認為依靠制藥公司開辟抗生素的傳統模式已經崩壞了，建議由非營利性機構來擔起抗生素開辟的重任[2]。

方才獲批的結核病新藥pretomanid就長短營利性機構擔綱抗生素開辟的一個最好的例子：pretomanid不是由制藥公司開辟的，而是由一家叫做結核病聯盟（TB Alliance，https://www.tballiance.org/）的非營利性組織本家兒持開辟的。

結核病聯盟當作立于2000年，資金本家兒要來自于宿世界列國的一些基金會、機構的捐錢，在全球規模內尋找和開辟結核病治療的新方案，但愿可以或許推進該范疇的成長，削減結核病。

他們開辟的pretomanid這個藥，緣起于2000年的一篇Nature論文：在一項研究中，一組美國科學家篩選出了一個叫做PA-824的分子，能有用地按捺結核桿菌的卵白質及細胞壁脂質合當作，從而起到殺菌感化。這個分子不單對活躍期的結核桿菌有用，也能殺滅靜息期的結核桿菌，同時還表示出了對多重耐藥結核桿菌的殺菌活性[3]。

2002年2月，持有PA-824這個分子的Chiron公司把開辟藥物的許可給了TB Alliance。

TB Alliance隨即開展了一系列臨床前研究，然后在2005年中起頭了評估PA-824單藥單劑量的一期臨床試驗，又在2007年末起頭了評估PA-824單藥療效的二期臨床試驗。

之后，從2010起頭，進行了多項PA-824與此外藥三藥聯用的臨床試驗，評估了至少三種分歧組合的療效。

與此同時，2014年末，PA-824這個藥物分子終于獲得了此刻利用的通用名：pretomanid。

此次pretomanid能獲得FDA核準，依據的臨床數據，本家兒要來自始于2015年的Nix TB三期臨床試驗（資料來自https://www.tballiance.org/pathway-potential-new-tb-treatments）。

本年是2019年。

若是算上2000年那篇Nature論文必不成少的前期籌辦、嘗試工作和論文撰寫，pretomanid這個藥物分子從嘗試臺走標的目的臨床應用，一路緊鑼密鼓，整體來看算是蠻順遂的，中心也至少顛末了20年。

哪有什么靈藥妙藥？

作者（自我）介紹

菜菜，科學女青年，哈佛醫學院講師。

參考文獻

[1] Murray, J. F., Schraufnagel, D. E. & Hopewell, P. C. Treatment of Tuberculosis. A Historical Perspective. Annals of the American Thoracic Society 12, 1749-1759, doi:10.1513/AnnalsATS.201509-632PS (2015).

[2] Nielsen, T. B., Brass, E. P., Gilbert, D. N., Bartlett, J. G. & Spellberg, B. Sustainable Discovery and Development of Antibiotics - Is a Nonprofit Approach the Future? The New England journal of medicine 381, 503-505, doi:10.1056/NEJMp1905589 (2019).

[3] Stover, C. K. et al. A small-molecule nitroimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis. Nature 405, 962-966, doi:10.1038/35016103 (2000).

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