早晨上班，樓下便當店買一杯豆乳，兩個噴鼻辣粉絲包，豆乳好燙，包子好辣，來不及吹涼。倉促下肚，奔標的目的地鐵站的偏向。車上人太多，空調有點冷，沒站穩的姑娘，高跟鞋踩上腳趾，疼得齜牙咧嘴……

如斯，一個被我們稱為“我”的小人物，經由過程燙、辣、涼、冷、疼感觸感染著此刻的宿世界。很難想象，這些感觸感染能力消逝了會是什么樣。但我們確實因為這些感觸感染的異常而不時憂?：抓心撓肝般磨人的痛苦悲傷，越抓越猛烈的持續瘙癢，異常的冷和熱，甚至還有癌癥痛和神經痛。

人類一向試圖探討意識的源起，也一向試圖掌控我們的軀體。跟著剖解學的前進，我們知道了神經元在感觸感染傳導中的神奇感化。但時時刻刻感觸感染著這個宿世界的神經元，若何區分酸甜苦辣咸、寒熱溫涼？決議神經元功能差別的，又會是神經細胞中的什么呢？

在很長一段時候內，科學家們猜測，神經細胞對分歧刺激的分歧響應，很可能依靠于細胞膜上的離子通道受體[1],[2]。離子通道受體，就如同衡宇上的門窗，它的開放與封閉影響著細胞表里離子的進出，而對陰陽離子分歧的選擇性，又會影響細胞膜電位的轉變。正常的細胞膜維持著外正內負的電位差，若是大量陽離子流入或者陰離子流出，都將導致細胞膜的去極化（靜息電位標的目的膜內負值減小的偏向轉變），達到必然程度，還將誘策動作電位（又稱神經感動），其可在神經細胞間不衰減地傳導，如同電流在無阻抗電線中的傳導一般，最終可達到大腦皮層，發生分歧的感觸感染。

^{圖一：人體的感受傳導}

^{Pain-Causing Venom Peptides: Insights into Sensory Neuron Pharmacology}

^{https://www.mdpi.com/2072-6651/10/1/15/htm#}

猜想變實際是極大的挑戰，尤其是在我們還不可思議卵白質若何對應對寒熱溫涼等物理化學刺激時，而實現這一偉大沖破的是美國心理學家大衛·朱利葉斯（David Julius）。

上宿世紀九十年月，擅長受體克隆的朱利葉斯，起頭對軀體感觸感染與痛苦悲傷的分子機制發生樂趣。以辣椒為切入點，在履歷重重堅苦后，他最終于1997年當作功克隆出辣椒素特異性受體——噴鼻草素受體1型（TRPV1），并不測發現該受體可以被43℃以上的物理高溫激活[3]。這一偉大的發現，初次呈現了離子通道受體在物理化學刺激間的旌旗燈號轉導感化，即辣椒素等自然化學物質刺激與溫度等物理刺激，可經由過程細胞膜上TRPV1通道同一轉化為電旌旗燈號，從分子層面為我們揭示了軀體感觸感染認知的最根本的來歷，更新了我們對軀體感觸感染的認知。

此后的二十多年，朱利葉斯以TRPV1為起點，又接踵發現了多種與軀體感觸感染相關的TRP家族的通道卵白。與此同時，他與同事程亦凡的嘗試室合作，解析了包羅TRPV1在內的多種TRP卵白的三維布局，并綜合運用基因敲除等心理手段，試圖回覆這些神奇卵白的布局與功能關系，為靶標的目的藥物開辟供給理論根本。

如斯開創性與系統性的研究工作，也使他陸續獲得2020年度的生命科學沖破獎與科維理神經科學獎（Kavli Prize）。

在不久前揭曉的科維理神經科學獎中，評審委員會本家兒席克里斯汀·沃爾霍夫德（Kristine B. Walhovd）暗示：“朱利葉斯和阿德姆·帕塔博蒂安（Ardem Patapoutian）的自力發現正在徹底改變我們對于感受探測的認知，并將對解決全球健康和疾病問題發生深遠影響。”

2020科維理神經科學獎

大衛·朱利葉斯(David Julius)

美國的神經生物學家，1977年在麻省理工學院獲得了生命科學學士學位，1984年在加州大學伯克利分校獲得生物化學博士學位。此后，他插手了哥倫比亞大學，因著對神經藥理學的樂趣，他克隆了血清素的幾種受體，并獲得了1990年NSF總統青年研究者獎。自1990年以來，他在加州大學舊金山分校任職，并發現了一個對溫度和化學刺激敏感的離子通道家族，為觸摸和痛苦悲傷感供給了分子根本。今朝，他正擔任莫里斯·赫茲斯坦（Morris Herzstein）分子生物學和醫學本家兒席、心理學傳授和本家兒席，并繼續這項研究。

他于2004年被選為美國國度科學院院士，2005年被選為美國藝術與科學學院院士，并因在辣椒素和溫度方面的TRPV1受體研究工作，當作為匈牙利科學院的名望會員。比來他獲得的其他獎項包羅2017年加拿大蓋爾德納國際獎、2019年羅森斯蒂爾根本醫學獎和2020年生命科學沖破獎。

2020科維理神經科學獎

阿德姆·帕塔博蒂安(Ardem Patapoutian)

分子生物學家，專門研究神經系統中的感受旌旗燈號。在1986年移居并當作為美國公平易近之前，他就讀于貝魯特美國大學。于1990年獲得了加州大學洛杉磯分校的科學學士學位，隨后在位于帕薩迪納的加州理工學院獲得了發育生物學博士學位。1996年，他與路易斯·里卡特（Louis Reichardt）一路去了加州大學舊金山分校進行神經發展因子的博士后研究。

他于2000年插手斯克里普斯研究所，現任神經科學傳授。他帶領了涉及感知溫度和觸覺，以及本體感受和血壓的調節的離子通道和受體的識別工作。他比來獲得的聲譽包羅2017年哥倫比亞大學的阿爾登·斯賓塞獎（與David Ginty分享）和2019年羅森斯蒂爾根本醫學研究精采工作獎（與David Julius分享）。他于2014年被錄用為霍華德·休斯醫學研究所的研究員，并于2017年被選為美國國度科學院院士，于2020年被選為美國藝術與科學院院士。

辣椒的痛與鎮痛

在剛發現辣椒素受體TRPV1時，人們對能將化學和物理旌旗燈號改變為電旌旗燈號的卵白受體感應半斤八兩興奮。但與此同時，人們又驚奇地發現辣不是一種味覺，而是一種痛覺。

究其原因，TRPV1受體特異性表達于危險性感觸感染神經元（特異性識別危險性刺激的傳入神經元），且在身體多種組織器官內普遍分布。當有辣椒或者高溫刺激時，TRPV1受體當即被激活，發生電旌旗燈號，旌旗燈號沿危險性傳入神經系統上傳至大腦。又因為大腦對危險性傳入神經旌旗燈號的解讀同一為“痛苦悲傷”的刺激感，所以辣覺被科學地界說為痛覺[3]（當然，辣痛與通俗痛苦悲傷存在區別，源于它的熱感觸感染屬性）。這就不難詮釋，為什么除了嘴巴，我們的眼睛和皮膚也會有辣痛感。

若何科學解辣？

1.粉碎辣椒素與TRPV1受體間的連系，如飲用油脂高的食物或飲料（牛奶、豆奶、奶油冰激凌等），從而消融連系于受體上的辣椒素。

2.干擾大腦對辣的感觸感染過程，例如蔗糖和噴鼻草素就有不錯的解辣結果。噴鼻草素解辣的原因比力復雜，而蔗糖解辣一方面是因為甜與辣的刺激感化于口腔中分歧的受體細胞，受體細胞之間的彼此感化干擾大腦意識的發生，另一方面，大腦在接管甜刺激后會釋放鎮痛物質，進而緩解辣的痛感。

3.還有一個有趣的研究發現，捏緊鼻孔能按捺50%的辣感觸感染，原因是鼻孔封閉，舌頭概況溫度會隨之降低，而溫度的降低又會削減TRPV1激活的可能。（下次辣到解體，也許您可以第一時候嘗嘗捏緊鼻子[4]？）

除了餐桌上的調味劑，人們還一向將辣椒看成麻醉劑。但直到TRPV1發現之后，辣椒的鎮痛奧秘才浮出水面：TRPV1的離子通道性質在被持續激活時，陽離子將不竭地涌入細胞，而過多的鈣離子可發生細胞毒性，細胞出于自身庇護便會反饋性地封閉TRPV1通道，并使危險性感觸感染神經元對辣椒素甚至其他危險性刺激脫敏，削減痛覺旌旗燈號的發生，由此按捺痛苦悲傷感觸感染。

抓住TRPV1受體與鎮痛的關系后，科學家們便將其視作治療多種慢性痛苦悲傷的新的主要藥物靶標。大型制藥公司紛紛入局，經由過程模擬和晉升辣椒素對于TRPV1通道的激活感化，或者直接按捺通道功能，來阻斷大腦對痛苦悲傷的感知，寄但愿于研發出新的高效的止痛藥，以彌補已有藥物在治療上的局限與強風險（阿片類藥物存在當作癮性問題，一些抗炎止痛藥具有肝臟和心血管毀傷風險）。今朝，已有十幾種相關藥物進行到各階段的臨床試驗，好比生物制藥公司Centrexion Therapeutics推出的超純合當作辣椒素（反式異構體）制劑CNTX-4975[5]。該制劑經由過程一個特別打針裝配導標的目的骨關節打針，治療膝關節中度至重度痛苦悲傷，今朝已進入三期臨床試驗。

“火辣”開啟溫度覺摸索的大門

讓我們感應痛的同時，辣椒又為什么會讓我們感覺熱呢？

如前所述，TRPV1受體在被辣椒素激活時，還可被43℃以上的物理高溫激活。在TRPV1之后，大衛·朱利葉斯和其他科學家團隊又接踵發現，多種與TRPV1相近似的離子通道卵白（共屬于TRP卵白家族）與溫度感觸感染相關。例如，同樣獲得科維理神經科學獎的阿德姆·帕塔博蒂安（Ardem Patapoutian）的團隊，在2002年經由過程薄荷醇分子（薄荷的本家兒要當作分），確認了一類薄荷醇敏感離子通道TRPM8，該通道能被8℃~28℃的無害低溫激活[6]。2003年，該團隊又發現了可被芥末激活的冷覺感觸感染通道——TRPA1，它能被超低溫（<17℃）激活[7]。

今朝，我們已經可以從分子層面根基揣度寒熱溫涼感觸感染的來歷：初級感受神經元表達多種與溫度感觸感染相關的TRP通道亞型，例如，感觸感染危險性熱的TRPV1（≥42℃），TRPV2 （≥52℃）[8]，TRPM3（≥40℃）[9]；感觸感染非危險性熱的TRPV3 （≥31℃）[10]，TRPV4（≥ 25℃）[11]， TRPM2（≥35℃）[12]，TRPM4/TRPM5（15-25℃）[13]；感觸感染非危險性冷的TRPM8 （≤28℃）；感觸感染危險性冷的TRPA1（≤17℃）以及感觸感染溫度降低的TRPC5（25-37°C）[14]。當機體處于分歧的溫度情況時，特異性的溫度敏感型離子通道將被激活發生電旌旗燈號，經神經系統傳輸至大腦，發生特定的溫度感觸感染[15]。

^{圖二：TRP受體激活溫度及對應物質來歷}

^{Structure–functional intimacies of transient receptor potential channels}

^{DOI: https://doi.org/10.1017/S0033583509990072}

有趣的是，感觸感染寒熱溫涼的卵白受體竟不是專司其職，反而“同心專心多用”，以至于培養了辣椒火熱、薄荷清冷的神奇體驗。那么問題來了，我們吃辣椒時感觸感染到的熱，真的與物理溫度升高有關嗎？換言之，我們所說的熱性/易上火類物質“熱”在哪兒？

可以必定的是，食用辣椒類物質的熱并非物理溫度改變的成果，而是感觸感染上的成果。大師可能都有過這樣的感觸感染：被辣到后對熱的感觸感染更敏感了。這是因為可同時被辣椒素與物理高溫（≥42℃）激活的TRPV1通道，在被辣椒素激活后，對溫度感觸感染的閾值降低，即不到42℃的體溫也能誘發危險性“熱”感觸感染；同時，辣椒素與溫度對TRPV1受體的雙激活，也大大加強了表達有該受體的感受神經元的興奮性。是以我們的感觸感染被“異常”放大，即使一口40℃的辣湯就有“噴火”感。

若是辣椒的熱感是大腦的“異常感知”，那我們擔憂吃辣加劇口腔潰瘍的所謂“上火”又作何詮釋？這取決于TRPV1受體在旌旗燈號傳導中的性質。

因為TRPV1受體是在神經與非神經組織中都有表達的非選擇性陽離子通道，它的激活會介導大量鈣離子內流，發生電旌旗燈號的同時，在非神經組織中，胞內增高的鈣離子濃度，還將介導多種神經肽的釋放，如P物質（SP）和降鈣素基因相關肽（CGRP）。SP可以激發血管舒張和血管通透性增添，導致水腫形當作，還可以刺激肥大細胞釋放組胺等炎癥介質，誘導白細胞釋放卵白酶和活性氧（ROS）。CGRP能放松動脈，也能調節皮膚血流量的增添），引起神經源性炎癥[16]。

所以“上火”與火無關，而是機體出于“自身防御”誘發的炎癥反映。固然我們習慣視痛苦悲傷與炎癥為疾病，但痛苦悲傷與炎癥存在的初志是庇護機體遠離危險，與炎癥相聯系關系的是免疫，紅腫處的炎癥就如一面標著“SOS”的小紅旗，高聲提醒免疫系統：“嘿，伴計，此處有粉碎份子”。

除辣椒素外，乙醇、類胰卵白酶、樹脂毒素、大蒜素、姜油、芥子油等也都能激發神經源性炎癥，它們正好源于我們常說的幾種“上火”食物：酒精、菠蘿、蒜頭、生姜……而更有趣的是，TRP家族中良多卵白亞型，也恰是這些“上火”物質的受體（拜見圖二），好比冷覺受體TRPA1又稱為“芥末受體”，可被芥子油、大蒜素甚至抽煙時的煙霧激活。比來還有研究把TRPA1稱為“咳嗽的開關”：研究人員操縱紙煙煙霧中含有的丙烯醛等物質進行試驗，發現無論老鼠仍是自愿者，吸入這些物質后城市咳嗽。吸入量越大，咳嗽越厲害。但若是用藥物按捺體內的TRPA1受體，他們的咳嗽水平就會較著減輕。今朝這一發現已用于研發治療慢性咳嗽的藥物[17]。

TRP家族與光感觸感染

從痛苦悲傷到溫度覺的解密，TRP家族快速地填充我們對感觸感染的認知。讓我們將時候軸拉回20宿世紀60年月，那時的科學家們運用多種誘變方式處置果蠅，但愿能在分歧的誘變型中有新的科學發現，而TRP就是此中之一。

1969年，科曾斯（Cosens）和曼寧（Manning）發現一種有著異常趨光性和視網膜電位的突變果蠅品系[18]，猜想該突變基因可能表達了一種光受體。1975年，跟著電心理手藝的前進，威廉·帕克（William Pak）嘗試室終于獲得該突變體與野生型果蠅在單個光感觸感染細胞上的電位差別，以及突變體對光反映是瞬時的電位轉變特征，于是初次將該突變體定名為瞬時受體電位（TRP）[19]。自此，TRP通道在光感觸感染上的感化當作了新的科學問題。

^{圖三：TRP家族對特定的刺激響應}

^{New Strategies to Develop Novel Pain Therapies: Addressing Thermoreceptors from Different Points of View}

^{https://www.mdpi.com/1424-8247/5/1/16}

2000年今后，跟著TRPV1和TRPA1受體研究的增多，最新發現TRPV1和TRPA1受體對紫外線有響應[20]。紫外線和藍光可發生單態氧，而單態氧又起到TRPA1和TRPV1沖動劑的感化，加強其對光敏感性[21]。這一發現對于那些表露于陽光下，有著異常痛苦悲傷與灼燒感的皮膚卟啉癥患者，以及在接管光動力療法治療的癌癥患者極其主要[20],[22]。

結語

至此，我們已從辣椒素受體的發現起頭，慢慢領會了離子通道受體在痛覺、溫度覺以及光感觸感染中的神奇感化，見識到了TRP這個寶藏家族的多元技術。芥末蔥姜蒜、寒熱溫涼痛，電壓機械力，無不與其相關。

當然，TRP卵白家族在生命勾當中的功能并不局限于此，既不克不及認為所有的TRP通道都是感受受體，也不克不及認為所有的感受受體都是TRP通道[23]。在TRP家族之外，帕塔博蒂安發現的Piezo卵白家族與軀體壓力感觸感染間的聯系關系，也是一個極其弘大的科學問題，可從觸覺、聽覺、本體感觸感染等維度詮釋我們對這個宿世界的機械感知[24]。而這，就是另一篇故事了。

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^{作者：一一|編纂：EON}