會傳染的休眠癌細胞？野火燒不盡，春風吹又生

休眠癌細胞：野火燒不盡，春風吹又生

來自“無癌”狀況捐募者的器官，在移植后給接管者帶來腫瘤的病例，也偶有發生。

客歲，American Journal of Transplantation雜志報道了一個惡性腫瘤轉移擴散的罕有病例^[1]，隨后又被多家新聞媒體轉載報道過（圖1來自收集）。

圖1. 各家報道（圖片來自收集）

在這個不幸的例子里，一位死于腦出血的53歲女性捐募了本身的器官，移植給五名病人。除了接管心臟移植的病人術后不久即死于敗血癥，另四名接管了肝、肺和腎臟移植的病人均在術后順遂地活了下來。

然而，令人不測的是，這四名病人都不幸地在器官移植之后的16個月至6年時代，別離被診斷出了惡性腫瘤。并且，基因測序的成果顯示，這四小我的腫瘤都是來自于器官捐募者的乳腺癌轉移。

據闡發，盡管那名器官捐募者在生前并不知道本身患有乳腺癌，且顛末體檢、嘗試室檢測、X光以及超聲波等一系列查抄都沒有發現問題，她現實上已經患有很早期的乳腺癌，并且就在這個連原位病灶都還無法被察覺和檢測到的腫瘤很早期的階段，她的乳腺癌細胞就已經隨血液擴散到了本人的肝、肺、腎等器官中，之后又跟著器官被移植到了別人的身體里。

一般環境下，癌癥是不傳染的，即使一小我的癌細胞能經由過程奇奇異怪的路子、順遂地來到別的一小我的身體里，也會被當地免疫系統識別為異己而斷根失落。

可是，在這個病例里，接管了器官移植的人需要持續服用免疫按捺劑來節制排異反映，也就減弱了他們的免疫系統，這使得來自捐募者的癌細胞有機遇逃走接管者的免疫系統，存活下來，以至于最后一發不成收拾。

這并不是第一例有捐募者的癌細胞經由過程器官移植轉移到接管者體內而引起腫瘤了。早在1965年，就已經有了腫瘤經由過程器官移植轉移給器官接管者的病例報道^{[2, 3]}，是以，醫療界在進行器官移植的時辰，會避免利用來自呈現腫瘤擴散的晚期癌癥患者的器官。

而來自“無癌”狀況捐募者的器官，在移植后給接管者帶來腫瘤的病例，也偶有發生^[4]。這些不幸的事務，讓科學家們判定出即使在“無癌”狀況的人體內，也可能會有休眠癌細胞（dormant cancer cells）的存在。

什么是休眠癌細胞呢？

關于惡性腫瘤的擴散與轉移，一般認為，擴散的癌細胞在分開了溫室一般的原始病灶今后，不單背井離鄉流離失所，還會遭遇免疫系統的圍追切斷，是以大部門擴散的癌細胞都“報銷”在擴散的途中了，只有少數幸存細胞得以暗藏下來、或者卡在病人體內的某個旮旯里，持久處于靜止的休眠狀況（dormancy），既不會被病人察覺，也沒法被通俗檢測方式檢測到^[5-7]。

舉個例子呢，2018年六月的Science 雜志上，就有一項針對休眠癌細胞的研究^[8]。在未發現轉移病灶的胰腺導管癌患者的肝組織樣本里，研究人員檢測到了少量的擴散的癌細胞（圖2）。隨后，他們在胰腺導管癌的小鼠模子里，也同樣地在健康的肝部發現了少量的癌細胞。

這些孑然一身的癌細胞，既不割裂也不亂跑，孤零零地呆在那邊，處于休眠狀況，就是休眠癌細胞了。

圖2.圖左為胰腺導管癌原位病灶，圖右為統一位患者的健康肝組織樣本，紅色為癌細胞（來歷：文獻^[8]）

在這項研究中，科學家們發現，在小鼠中擴散的胰腺導管癌細胞，大部門城市被免疫系統揪出來清理失落，只有很少數的癌細胞，會啟動一種叫做未折疊卵白反映（unfolded protein response，UPR）的模式，從而進入不活躍的休眠狀況，同時也削減本身概況一些特征分子的表達，長得不再像壞細胞了，就能逃過免疫細胞的法網，在某個旮旯暗藏起來。比及有一天，科學家們出手按捺了小鼠癌細胞里這種促休眠的未折疊卵白反映，并減弱小鼠免疫系統的時辰，這些躲過了前一波免疫系統大清洗的休眠癌細胞就可能有機遇復蘇過來，再度進入活躍的發展期（圖3）。

圖3.休眠癌細胞逃走免疫系統的清剿（來歷：文獻^[8]）

幸運的是，并不是所有的休眠癌細胞都能蘇醒。只有少少數的休眠癌細胞，在顛末漫長的時候后，機緣巧合之下才會蘇醒，就像隨風飄散的種子找到了合適的泥土和天氣那樣，野火燒不盡，春風吹又生，逐漸長當作能被感觸感染到或檢測到的轉移病灶，從一個小概率事務成長出很大的麻煩。

休眠癌細胞可否蘇醒，除了癌細胞自己的個性以外，它四周的情況身分也起到了主要的感化。

好比說，2016年，Mikala Egeblad帶領的研究團隊在Science Translational Medicine上頒發論文^[9]，描述了他們在乳腺癌的小鼠模子里經由過程活體顯微當作像手藝不雅察到的一個有意思的現象：在一些轉移到小鼠肺部的乳腺癌細胞四周，有一種叫做嗜中性粒細胞的免疫細胞在盤桓浪蕩，而且釋放出一種叫做嗜中性粒細胞胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）的特別布局（動圖4來自^[9]，此中紅色的是位于小鼠肺部的乳腺癌細胞，綠色的是嗜中性粒細胞，藍色的則是嗜中性粒細胞胞外陷阱）。在轉移性乳腺癌的病人樣品中，也發現了同樣的布局。

圖4.嗜中性粒細胞胞外陷阱NET，在電鏡下看，就是圖5里紅箭頭指出的那些網狀布局：^[10]

圖5右上角綠框里的，是靜息狀況的嗜中性粒細胞，這些細胞在不工作的時辰也是看起來很嫻靜的，并不張牙舞爪。當它們被激活了今后，就會釋放出網狀的NET——NET是嗜中性粒細胞的兵器和東西，有殺菌的功能，也會和細胞外基質進行一些反映，降解一些卵白，從而為免疫細胞的勾當騰挪出空間。

嗜中性粒細胞釋放出NET，這是正常組織中炎癥反映的主要構成部門。而Mikala Egeblad的團隊則發現，在特心猿意馬前提下，NET也可能會起到促進腫瘤轉移的感化，當他們在小鼠里按捺NET，就能削減小鼠肺部的乳腺癌轉移^[9]。

這是為什么呢？2018年九月，Egeblad團隊又在Science雜志上發文闡述了他們發現的道理^[11]：本來，當肺部發生炎癥反映的時辰，炎癥會激活嗜中性粒細胞，讓它們釋放出NET來開展免疫勾當、進行清理工作，而這些NET在執行免疫功能的時辰，會和膠原卵白之類的細胞外基質進行反映——若是這些反映剛好發生在休眠癌細胞的四周，就會改變休眠癌細胞四周的基質，從而觸發一系列的反映鏈來叫醒、蘇醒那些在休眠中的癌細胞，被激活的癌細胞就有了繼而成長當作轉移腫瘤的可能。

簡而言之，肺部一發炎，嗜中性粒細胞就得拿出掃帚NET清理炎癥細胞，就有可能把四周休眠的癌細胞給折騰醒了，醒來的癌細胞就可能成長當作腫瘤。

那，好端端的，肺部又為什么會發生炎癥反映呢？有可能是因為細菌傳染，也有可能是因為抽煙。比來有兩項大型乳腺癌研究都發現了抽煙與乳腺癌的復發和滅亡率有顯著聯系關系^{[12, 13]}，在Egeblad團隊的乳腺癌小鼠模子中，曝露在卷煙燃燒發生的煙霧中的小鼠，被卷煙煙霧激發的肺部炎癥，能叫醒擴散到肺部的休眠乳腺癌細胞，長出的乳腺癌轉移病灶比不抽煙的小鼠要多得多^[11]（圖6來自^[11]）。

抽煙有害健康！

撰文 | 菜菜（科學女青年，哈佛醫學院講師）

參考文獻

1.Matser,Y.A.H.etal.Transmissionofbreastcancerbyasinglemultiorgandonorto4transplantrecipients.Americanjournaloftransplantation:officialjournaloftheAmericanSocietyofTransplantationandtheAmericanSocietyofTransplantSurgeons18,1810-1814,doi:10.1111/ajt.14766(2018).

2.McIntosh, D. A. et al. HOMOTRANSPLANTATION OF A CADAVER NEOPLASM AND A RENAL HOMOGRAFT. Jama 192, 1171-1173 (1965).

3.Martin, D. C., Rubini, M. & Rosen, V. J. CADAVERIC RENAL HOMOTRANSPLANTATION WITH INADVERTENT TRANSPLANTATION OF CARCINOMA. Jama 192, 752-754 (1965).

4.Strauss,D.C.&Thomas,J.M.Transmissionofdonormelanomabyorgantransplantation.TheLancet.Oncology11,790-796,doi:10.1016/s1470-2045(10)70024-3(2010).

5.Kang,Y.&Pantel,K.Tumorcelldissemination:emergingbiologicalinsightsfromanimalmodelsandcancerpatients.CancerCell23,573-581,doi:10.1016/j.ccr.2013.04.017(2013).

6.Demicheli,R.,Abbattista,A.,Miceli,R.,Valagussa,P.&Bonadonna,G.Timedistributionoftherecurrenceriskforbreastcancerpatientsundergoingmastectomy:furthersupportabouttheconceptoftumordormancy.BreastCancerResTreat41,177-185(1996).

7.Demicheli,R.,Retsky,M.W.,Hrushesky,W.J.&Baum,M.Tumordormancyandsurgery-driveninterruptionofdormancyinbreastcancer:learningfromfailures.Natureclinicalpractice.Oncology4,699-710,doi:10.1038/ncponc0999(2007).

8.Pommier,A.etal.Unresolvedendoplasmicreticulumstressengendersimmune-resistant,latentpancreaticcancermetastases.Science360,doi:10.1126/science.aao4908(2018).

9.Park,J.etal.Cancercellsinducemetastasis-supportingneutrophilextracellularDNAtraps.Sciencetranslationalmedicine8,361ra138,doi:10.1126/scitranslmed.aag1711(2016).

10.Zhao,M.L.,Chi,H.&Sun,L.NeutrophilExtracellularTrapsofCynoglossussemilaevis:ProductionCharacteristicsandAntibacterialEffect.Frontiersinimmunology8,290,doi:10.3389/fimmu.2017.00290(2017).

11.Albrengues,J.etal.Neutrophilextracellulartrapsproducedduringinflammationawakendormantcancercellsinmice.Science361,doi:10.1126/science.aao4227(2018).

12.Pierce,J.P.etal.LifetimecigarettesmokingandbreastcancerprognosisintheAfterBreastCancerPoolingProject.JNatlCancerInst106,djt359,doi:10.1093/jnci/djt359(2014).

13.Wu,A.H.etal.TheCaliforniaBreastCancerSurvivorshipConsortium(CBCSC):prognosticfactorsassociatedwithracial/ethnicdifferencesinbreastcancersurvival.Cancercauses&control:CCC24,1821-1836,doi:10.1007/s10552-013-0260-7(2013).

《返樸》，致力好科普。國際聞名物理學家文小剛與生物學家顏寧聯袂擔任總編，與幾十位學者構成的編委會一路，與你配合求索。二次轉載或合作請聯系fanpu2019@outlook.com。