老了會不會癡呆，也許和生物鐘有關？

你注重到了嗎：跟著春秋增加，很多老年人的生物節律會發生雜亂，白日打盹晚上醒，或者原本白日好好的，卻在日落時分犯起糊涂來。此外，老年人也易患阿爾茲海默病、帕金森病等神經退行性疾病。這些問題有什么內涵聯系？

撰文 | 蔣昕（中科院上海生命科學研究院神經科學研究所博士）

地球經由過程自轉和公轉發生日夜分明的二十四小時和四時轉變的三百六十五天，地球上的生物也進化出不變的“生物鐘”以順應外界情況中的光照、溫度等轉變。這種奇奧的生物節律一向是科學家研究的熱點，而今朝研究人員已操縱在分歧模式生物中的遺傳學篩選，以及對睡眠疾病患者進行基因測序的體例找到了調控節律的關頭基因，恰是由這些基因組成的收集形當作了我們體內看不見的“時鐘”。但跟著人春秋的增添，這個原本不變的時鐘有時也會慢慢呈現弊端，于是有些人會呈現節律相關的問題。

除了生物鐘的雜亂，陪伴衰老而來的還有神經退行性疾病，如阿爾茲海默病（俗稱老年癡呆癥）和帕金森病等。奇異的是，有些神經退行性疾病的患者除了呈現這些疾病的典型癥狀如記憶力減退、活動僵直等外，還會呈現生物節律的雜亂。且有時節律異常甚至在罹患神經退行性疾病之前好幾年就已呈現。這不禁令人發問，生物節律的雜亂與退行性疾病的發生成長之間是否存在著因果關系?

生物鐘的分子零件

2017年諾貝爾心理或醫學獎授予了三位在果蠅上找到調控生物鐘關頭基因的科學家，讓更多人知道了像生物節律這樣復雜的行為也是由基因節制的。但追溯到1971年，當加州理工大學的本澤（S. Benzer）傳授和他的學生科諾普卡（R. Kanopka）驚奇地發現一個基因（PER）竟能調節果蠅的節律時，本澤傳授博士后的導師德爾布魯克（M. Delbruck）傳授卻果斷地對他說：“不，我一個字都不相信！”但在一代又一代科學家的盡力下，從果蠅的Per基因起頭，至今不僅已操縱小鼠在哺乳動物中找到十幾個調節基因表達的卵白質是若何組成邃密收集來調節生物節律的。

本澤傳授和他的巨型果蠅模子。他是將基因帶到行為學中第一人，即發現有些行為是由基因決議的。他操縱順標的目的遺傳學篩選的方式 (即在模式生物中進行大規模基因突變后，用特心猿意馬的行為范式進行篩查，得知哪種基因突變會影響對應的行為) 在果蠅中找到與趨光性、生物節律和進修記憶相關的基因。之后其他科學家借鑒這種篩選方式，在小鼠上找到哺乳動物中節制節律的基因。

哺乳動物中，這些焦點節律卵白之間能經由過程彼此感化形當作三條負反饋調控通路。而這三條負反饋通路中，最主要的通路由激活卵白 BMAL1、CLOCK 和按捺卵白 PER、CRY 組成。白日，激活卵白復合體連系在Per，Cry基因的啟動子（一段能調控基因表達的DNA序列）上，激活 PER、CRY 的表達，其表達量逐漸堆集，到薄暮時達到岑嶺；但按捺卵白 PER、CRY 表達之后，卻反過來經由過程與激活卵白復合體連系，來按捺自身的表達，于是 PER、CRY 的含量又在夜晚逐漸降低。到次日早晨，因為數目的削減，PER、CRY 對自身表達的按捺也就被解除了，從而又激活卵白復合體開啟新一輪的調節，周而復始。

哺乳動物生物鐘的主要負反饋通路。激活卵白復合體 BMAL1 和 CLOCK 感化于編碼具按捺感化的 PER、CRY 卵白的基因啟動子上，在白日促進 PER、 CRY 的表達，到夜晚 PER、CRY 卵白量達到最岑嶺，它們又反過來與 BMAL1、CLOCK 卵白彼此連系，感化于本身的啟動子區域，按捺自身的表達。

神經退行性疾病中的節律雜亂

神經退行性疾病是因為大腦中某個腦區或某類神經細胞的滅亡而造當作的一系列疾病。較常見的神經退行性疾病有：影響認知和進修記憶的阿爾茲海默病、額顳癡呆（frontotemporal dementia），以及本家兒要影響活動功能的帕金森病、亨廷頓跳舞癥和肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，俗稱漸凍癥）。神經退行性疾病的治療今朝仍是宿世界性醫學難題，對于根本科研工作者來說，對這類疾病致病機制的摸索道路還很漫長。所幸的是，這些疾病中有部門患者是家族性遺傳的（絕大部門患者是披發性的，即沒有家庭遺傳布景）。而對于這部門患者，可以經由過程基因測序得知是什么基因突變激發疾病，進而研究該基因的致病機理和發病機制。

在臨床上，一些診治神經退行性疾病的大夫發現了一個奇異的現象，即部門患者會呈現生物節律方面的問題。好比，25%~65% 阿爾茲海默病患者在發病早期到發病時代，伴有分歧癥狀的睡眠障礙，且良多睡眠障礙的發生甚至早于呈現阿爾茲海默病的典型認知障礙。這些患者的睡眠問題包羅白日打盹增多，晚間掉眠且睡眠間斷，天天的認知狀況跟著一天中光線逐漸變暗而變差（日落綜合征）等。此外，他們的腦電記實（EEG）顯示，快速眼動睡眠和非快速眼動睡眠時候都比對照人群的短。

典型的人夜晚睡眠周期圖。按照腦電 (EEG) 和肌電(EMG)以及眼動記實 (EOG) 可將睡眠分為非快速眼動睡眠和快速眼動睡眠階段 (藍線所示) 。非快速眼動睡眠又分為 4 個階段。在一晚約 6 小時睡眠中，90~110 分鐘 (由豎直虛線分隔) 為一個睡眠周期，分歧睡眠階段在一個周期內依次輪回。此中非快速眼動睡眠和快速眼動睡眠的肌電圖近似，但腦電圖不同較大；清醒階段和快速眼動睡眠階段的腦電圖近似但肌電圖差別龐大。

除了阿爾茲海默癥外，帕金森病患者中睡眠 - 醒覺行為的雜亂還能作為其發病前的主要展望指標之一。據報道，有跨越 2/3 的帕金森病患者會呈現睡眠問題，此中最嚴重的是快速眼動睡眠障礙。快速眼動睡眠約占夜晚睡眠總時長的 20%，在這段時候里人們經常會發生傳神的黑甜鄉。但因為正常人的活動中樞在沉睡時是受到按捺的，所以夢永遠只是虛無的想象，但快速眼動障礙的患者卻掉去了對活動的按捺，于是會跟從黑甜鄉揮舞四肢、扭解纜體，甚至會放聲呼叫招呼起來。不幸的是，罹患快速眼動障礙的人群比對照人群更輕易在將來患上帕金森病。

神經退行性疾病與生物節律雜亂間的關系

很多臨床數據已充實申明了分歧神經退行性疾病與生物節律之間的相關性，但對于治病救人來說，只知道相關性還遠遠不敷。那么，若何來探討這兩者之間的因果關系呢？一條最直接的思緒就是，神經退行性疾病的致病基因是否能直接調控生物節律呢？更細化一點地說，這些致病基因可否調控焦點節律基因的表達，并當致病基因呈現突變后，是否也會讓個別發生節律行為的異常呢？

近期的一項研究將存眷點集中在一個與兩種神經退行性疾病（漸凍癥和額顳癡呆）都相關的卵白 FUS上面。Fus基因的突變會造當作漸凍癥，且在患這兩種病的一些患者腦中也檢測到 FUS 卵白的異常病理性堆積。在這兩類疾病出格是額顳癡呆患者中也有睡眠異常的報道，但還沒有相關分子機制的研究。一系列分子生化嘗試發現，FUS 卵白也能連系在焦點節律基因PER、CRY的啟動子區域，并經由過程招募有按捺基因表達感化的 PSF-HDAC1 卵白復合體，進而按捺PER、CRY基因的表達。這申明神經退行性疾病的致病基因也能調控焦點節律基因的表達[1]。

FUS 卵白在漸凍癥和額顳癡呆。患者腦中的異常堆積 (箭頭所指)[2]

用跑輪嘗試檢測大鼠的生物節律。每只大鼠單籠豢養于一個放置有跑輪的鼠籠內，經由過程持續長時候記錄籠內輪子的動彈環境，來表征動物的日夜節律。

若何研究FUS基因的致病突變是否會影響個別的節律行為呢？漸凍癥中最常見的FUS基因突變使得 FUS 卵白第521位精氨酸突變為半胱氨酸，這使原本本家兒要分布于細胞核內的 FUS 卵白更多地分布于細胞質中，這可能影響 FUS 卵白在細胞核熟行使其調控節律基因表達的功能，從而影響個別的節律行為。為驗證FUS突變是否會影響節律行為，研究者利用了有著與人類相似 FUS 卵白的大鼠作為模式生物，并運用 CRISPR/Cas9 基因編纂手藝構建了一個與患者 FUS 卵白第521位突變不異的 FUS-521 突變大鼠[3]。為不雅察FUS突變是否會影響節律，研究者采用經典的跑輪嘗試來記實大鼠的日夜活動行為，以表征其生物節律。并經由過程記實大鼠的腦電檢測其睡眠環境。嘗試成果顯示，FUS突變大鼠的活動節律和睡眠與野生型大鼠比擬都呈現了異常。這申明突變的致病基因也能影響生物體的正常節律。

FUS 卵白調控生物節律的分子機制。FUS 卵白能將按捺基因表達的 PSF 和 HDAC1 卵白招募到PER、CRY基因啟動子區域來按捺PER、CRY的表達。

綜上所述，一些神經退行性疾病的致病基因會經由過程調控焦點節律基因的表達，來改變生物節律，所以患者中呈現的節律癥狀有可能是突變的致病基因引起的，但對于分歧基因都需要用嘗試進行探討證實。但更主要的問題是，摸索神經退行性疾病患者中的節律雜亂問題與患者更嚴重的疾病典型癥狀，如認知障礙、活動異常等有著如何的關系，若是能對生物節律雜亂癥狀采納干涉干與，那是否也能對其他典型癥狀有所緩解。今朝臨床上已有針對阿爾茲海默癥患者采納光照的治療手段，即經由過程強光照射調節其日夜節律，但這種方式對患者的認知程度是否有幫忙，還有待闡發。是以，根本科學方面更多關于兩者因果關系的摸索及臨床上針對患者節律雜亂治療的測驗考試都是值得盡力的偏向。

參考文獻

[1] Jiang X, Zhang T, Wang H, et al. Neurodegeneration-associated FUS is a novel regulator of circadian gene expression. Translational Neurodegeneration，2018，7: 24-34.

[2] Dormann D, Haass C. TDP-43 and FUS: a nuclear affair. Trends Neurosci, 2011, 34(7): 339-48.

[3] Zhang T, Jiang X, Xu M, et al. Sleep and circadian abnormalitiesprecede cognitive de cits in R521C FUS knockin rats. Neurobiology ofAging, 2018, 72: 159-70.

本文原載2018年3月《科學》第2期，《返樸》經授權刊發，對原文略有修訂。

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