新藥研發：十億美元“打水漂”常有事？

在不少人看來，藥企研發新藥的過程似乎是一帆風順的，科學家坐在實驗室里和瓶瓶罐罐打交道，往往就能研發出一個又一個年銷售額數十億美元的“重磅炸彈”。不過實際上，這種近乎于天上掉餡餅的事件是不可能出現的。每個“重磅炸彈”背后基本都隱藏著數個慘痛的失敗案例，有些時候，這些失敗甚至會讓藥企投入的數億甚至十幾億美元全部打了水漂。

吸入胰島素：把輝瑞拍在沙灘上

去年7月份，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了一種治療糖尿病的新藥--胰島素吸入粉霧劑（Afrezza），這款藥物在獲批之后被業界譽為“糖尿病治療領域的重大創新”，此前的文章《吸入胰島素，糖友們的福音？》中也曾介紹過它。不過Afrezza并不是世界上第一款吸入胰島素，早在2006年，全球最大的制藥公司輝瑞便推出了一種吸入用的胰島素粉霧劑（Exubera），可惜的是，它僅僅上市一年多后便因為虧損巨大被輝瑞宣布停售。直到如今，這一案例還被作為藥企研發失敗的典型，在業內廣為流傳。

我們都知道，胰島素屬于蛋白類激素，而包括它在內的絕大多數蛋白質在口服后都會被水解成氨基酸而失效。因此，目前為止胰島素主要通過靜脈或皮下注射來給藥。可是成天掛個吊瓶對非住院的糖尿病患者來說一點也不現實，皮下注射的血藥濃度可能會有個體化差異，從而影響藥效，加上不少患者還會對針頭產生恐懼。在這些因素的推動之下，Exubera應運而生：它通過吸入裝置把胰島素粉末霧化后送入肺部，再經過肺泡的血液循環送達全身而起效，這樣一方面能夠讓藥效趨于穩定，而且還可以避免針頭帶來的恐懼感，可謂是一舉多得。

按照輝瑞的預計，這樣一款突破性的產品盡管研發費用特別高，但也將會為公司帶來豐厚的收入，甚至成為一款全新的“重磅炸彈”。不過現實卻打碎了這一想法，Exubera的銷售業績可謂是慘淡至極，上市第一年的銷售額別說破億了，連千萬美元都沒有，僅僅為500萬美元。很明顯，這樣的業績別說賺到錢了，想回本都是很困難的事。

原來，Exubera的吸入裝置實在是太大了，尤其是和越做越小巧的胰島素注射筆和佩戴式胰島素泵比更是宛若“巨人”。對于胰島素這種需要隨身攜帶的藥物來說，它實在是有些難以帶出去，甚至有患者給Exubera起了“搟面杖”的外號，并制作了風靡一時的惡搞視頻。盡管輝瑞在意識到這點后進行了鋪天蓋地的廣告宣傳，力圖讓患者能夠接受這一裝置，但還是沒能挽回敗局。Exubera在2007年10月正式宣布停產，而在此之前的2007年第三季度，輝瑞因為它稅前虧損了27億美元。

降脂藥：成王敗寇的修羅場

在現代社會，高脂血癥無疑是十分常見的慢性病。而由于它的長遠影響（增加心臟病、中風發作的風險，甚至導致死亡）過于顯著，醫學界和患者對降脂藥的需求一直很迫切，這在一定程度上也成就了目前的降脂藥市場。不過，降脂藥市場可謂是一個慘烈的修羅場，諸如立普妥（阿托伐他汀，輝瑞公司）之類的明星可以成就高達129億美元的可怕年銷售額，但那些失敗的產品，卻往往讓藥企的數億美元投入化為烏有。

在人體中，同時存在著兩大類膽固醇，其中低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）等由于對心血管系統存在著巨大危害，被稱為“壞”膽固醇；而高密度脂蛋白（HDL）則有益于人體健康，還能遏制“壞”膽固醇的危害，因此被稱為“好”膽固醇。而要想預防高脂血癥帶來的健康危害，一般有兩種思路：其一是通過阻止肝臟的膽固醇合成或小腸的膽固醇吸收，來降低人體內的“壞”膽固醇含量；另一種是通過作用于人體的各個部位，來增加“好”膽固醇的含量。降脂藥中的王牌--立普妥所屬的他汀（statin）類藥物，便是前一種思路的典型代表，它能阻斷肝臟合成膽固醇的核心步驟，而肝臟是人體合成膽固醇最主要的部位，因此這一效應便能顯著降低“壞”膽固醇的水平。除此之外，另一種降脂藥依折麥布能附著在小腸絨毛（小腸吸收營養物質的主要部位）上，通過阻斷絨毛從食物中吸收膽固醇，來降低“壞”膽固醇的水平。這兩類藥物除了顯著改善高脂血癥，還能大幅降低患者心臟病發作，乃至日后死亡的風險，因此廣受醫生的青睞。絕大多數他汀類藥物的年銷售額均有數十億美元，依折麥布及其復方制劑的銷售額也是如此。

針對另一種思路的降脂藥曾經也是一大熱門，因為在大型研究中，HDL的水平往往和患者日后的心血管疾病風險呈負相關趨勢。不過，正所謂“理想很豐滿，現實很骨感”，這一類藥物在臨床試驗中卻是受盡了挫折，迄今為止還沒有一個成功案例。維生素煙酸在劑量較大時便可升高HDL，但幾項大型臨床試驗中，煙酸能使HDL水平升高近20%，可心臟病風險卻絲毫不為之所動，患者一個個反倒被煙酸惱人的副作用（如面部潮紅）折磨的不行。輝瑞公司能使HDL升高近70%的實驗藥物托徹普不能降低心臟病風險不說，還讓患者的死亡率升高了60%，藥物研發被迫中止，8億美元的研發費打了水漂。根據目前的數據來看，不少藥企都曾在此類藥物的研發中吃過虧，虧損總額也有數十億美元了。

前列腺癌疫苗：噱頭玩的太過了

自從人類成功研發出疫苗這種能夠預防相當一部分傳染性疾病的東西之后，總有科學家在想，既然疫苗能夠預防傳染病，那么有沒有一款疫苗，能夠做到預防甚至是治療癌癥這個惡魔呢？預防癌癥的疫苗倒是早已實現了，人人都打過的乙肝病毒疫苗，恰恰就是人類歷史上第一款預防癌癥的疫苗。而能夠治療癌癥的疫苗，則在2010年被美國的一家生物制藥公司推出。

但時隔近5年后的今天，這家公司卻宣布徹底破產，這款能夠治療前列腺癌的疫苗Provenge則被大型藥企Valeant以“白菜價”買走。究其原因，公司的創始人、斯坦福大學的免疫學家埃德加·恩格爾曼（Edgar Engleman）不無痛心地表示，這款疫苗在當時倒是營造出了使眾人關注的噱頭，可是由于療效平庸、價格昂貴、沒能納入醫療保險等原因，最終不得不面臨這樣的困境。

Provenge之所以被稱為“疫苗”，很大程度上就是因為它能夠像疫苗一樣使人體得到攻擊癌細胞的潛力，在患者身上便表現為免疫系統攻擊腫瘤，導致腫瘤縮小，癥狀緩解。它的制作過程極為復雜：首先把病人免疫系統中專門負責“帶隊”攻擊的免疫細胞用機器采集，送到生產廠；在生產廠中，它們會在培養皿里接受特殊“訓練”，以“鍛煉”出識別前列腺癌細胞的能力；“訓練”完成后的細胞會被回輸進病人體內，它們進入人體后，就可以快速帶領免疫系統打擊腫瘤了。

正是因為這繁瑣的步驟，Provenge在上市后售出了難以想象的天價：一劑疫苗就要花費1.6萬歐元（約合人民幣11萬元），而完成一個療程更是要花費4.7萬歐元（約合人民幣32萬元）。如此高的價格，加上它的療效很平庸（僅僅能延長4個月的生存期），美國的各大商業醫保公司和英國的國家醫療服務體系（NHS）紛紛拒絕為該藥報銷。該公司在營業后期，甚至連最基本的維持費用都難以拿出，直到破產。

發表于 2015-04-06 00:00
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