生病時，我們都想從速好起來。為了實現這一方針，我們的身體味激活免疫體統擊退入侵的病菌。但現實上，讓我們感應欠好受的恰是自身的免疫反映。這就是為什么我們要服用止痛藥或退燒藥：這些藥底子不會對病原體發生任何影響，只能讓我們感受好一點兒罷了。比來，科學家們起頭意識到，人體自身也可以經由過程按捺免疫反映來包管機體健康。對于入侵的病菌，身體不會趕盡殺絕，反而供給吃喝以達到和平共處的最終目標。這就是傳說中的“疾病耐受性”。此刻，科學家們正測驗考試一步步揭示出疾病耐受機制的全貌。

作者 | ASHLEY YEAGER

翻譯 | lulu

一年前，在美國加利福尼亞州拉霍亞的索爾克研究所（Salk Institute）中，Janelle Ayres嘗試室的一些小鼠俄然病得很嚴重。本來，Ayres和她的同事們給這些小鼠傳染了一種名為鼠檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）的致病細菌。幾天后，部門小鼠起頭體重下降，結腸嚴重發炎，不久便一命嗚呼。可是，其他同樣傳染了細菌的小鼠卻沒什么事兒。

所有小鼠的基因都是不異的。它們吃同樣的食物，住在同樣的籠子里，連微生物群構成也沒有較著的差別。“盡管如斯，只有一半小鼠死了，另一半卻活了下來。”Ayres說，這一成果與預期完全相符。

這種嘗試被稱為 “對折致死量”（lethal dose 50，簡稱LD50）測心猿意馬嘗試，顧名思義，是指嘗試中利用的毒素或病原體的劑量能殺死一半的試驗總體（凡是用于評價化學物質的毒性巨細）。Ayres進行這項嘗試的最終目標是想弄清晰，為什么這些基因不異的小鼠會對統一病原體發生分歧的反映。在進行此類測心猿意馬嘗試時，科學家們凡是假心猿意馬，某些偶爾身分導致易感小鼠體內的致病菌增多，傳染惡化致死，而存活的小鼠則很是幸運地將致病菌數目維持在較低的程度。然而，Ayres查抄后發現，兩組小鼠腸道內、其他組織內的病菌含量居然是一樣的。

事實是什么讓對折小鼠免于一死？Ayres和同事們研究了在小鼠肝臟中的基因表達。肝臟能排泄旌旗燈號分子，維持體內情況的不變。比擬于因傳染而滅亡的小鼠，存活小鼠的肝臟表達了很多與鐵代謝有關的基因。這一成果讓Ayres意識到，鐵或許能幫忙動物匹敵傳染。于是，研究團隊決議用鐵彌補劑來治療那些瀕死的傳染小鼠。不出所料，這些小鼠都恢復了健康。

出于好奇，團隊加大了“賭注”。他們傳染了另一組小鼠，加大了致病菌劑量。理論上，這一劑量能殺死所有的傳染對象。隨后，研究人員給所有的小鼠彌補鐵。成果，所有小鼠都活了下來！但這一成果仍不克不及令Ayres對勁，于是團隊又用1000倍致死劑量的病菌去傳染一組新的小鼠，并給它們彌補鐵。“它們此刻都活得很好，” Ayres說。與此同時，那些傳染后沒有彌補鐵劑的小鼠都在幾天內死去了[1]。

研究人員對鐵劑彌補組和對照組（未彌補鐵的小組）小鼠體內的鼠檸檬酸桿菌進行了基因組測序，發現前者體內的細菌堆集了很多突變，多個基因表達受阻，無法合當作用來傳布毒力的卵白質，使得細菌無法致病。也就是說，這些在結腸中發現的細菌，素質上已不再是致病菌，而釀成了小鼠腸道菌群的一部門。

這一研究成果于2018年夏正式頒發，它撐持了Ayres多年前提出的一個假說：抗擊傳染紛歧心猿意馬要“周全開戰”。與其把入侵體內的病原體趕盡殺絕，不如讓機體盡可能地“知足”它們（如供給營養物質），最終促使它們標的目的良性偏向進化，以減輕病原體和免疫系統對身體的危險。這樣的現象被稱為“疾病耐受性”（disease tolerance），是指身體經由過程操縱分歧的心理系統（如新陳代謝）來預防疾病。盡管Ayres的假說在臨床研究中仍是一種相對較新的概念，但良多常用藥其實早就采納這種策略來改善病癥了。

“我們得流感不舒暢了，就吃點泰諾，這其實就是在提高你的疾病耐受力，”Ayres的研究生導師——斯坦福大學的微生物學家David Schneider詮釋說，經由過程平息讓你感應不適的免疫反映，“你感受舒暢多了，但其實你體內的病原體并沒有削減。”

研究人員逐漸熟悉到，包羅人類在內的良多動物都有疾病耐受性。曩昔，人們經由過程深切研究免疫系統而研發出抗病免疫療法（disease-fighting immunotherapies）；此刻，大師但愿能經由過程近似的體例一探機體的耐病機制。正如Ayres的小鼠嘗試所示，特心猿意馬種類的彌補劑或許是一種有用的解決方式。作為體內微生物組的一部門，小鼠體內的細菌已被證實能幫忙宿本家兒耐受瘧疾、沙門氏菌和肺炎傳染。

“生病時，我們都得感激免疫系統能覆滅入侵的病原體，我們也一向認為這是應對傳染的獨一、至少是最本家兒要的方式，”耶魯大學醫學院的免疫學專家Ruslan Medzhitov說，“直到比來我們才意識到……本來還有另一種耐受機制幫忙我們應對傳染，我們不再試圖解脫這些病原體，而是做出某些心理上的改變，使身體采取病原體。”

初識動物耐病性

直到大約10年前，動物的耐病能力都沒有引起研究人員的注重。萬幸的是，植物學家們并沒有輕忽這種心理策略。例如，19宿世紀末的一項研究中描述道，同樣是傳染了葉銹病真菌，有一種小麥作物就比其他傳染的小麥作物長得更好，產量也更高[2]。20宿世紀到21宿世紀的后續研究表白，除了用免疫系統來抵御傳染外，植物還能經由過程內涵的體例來忍受傳染。這些在植物身上取得的發現讓研究人員不禁思疑，動物是否也存在近似的耐病性。

2006年，研究人員初次報道了人類的疾病耐受性，他們發現某一類型的地中海貧血（一種血液疾病，血紅卵白數目降低）患者能在某種水平上預防由瘧疾傳染引起的嚴重缺鐵癥狀。在次年頒發的一項研究中，那時正在愛丁堡大學任職的疾病生態學家Andrew Read和他之前的博士后Lars Rberg 發現，小鼠體內某些菌株的基因變異加強了它們對瘧原蟲的耐受性。研究人員發現，這些菌株變異的小鼠健康狀況有所改善，盡管它們體內的瘧原蟲數目與不耐受的小鼠半斤八兩[3]。

“我們的論文引起了一些同業的共識，大師認為有需要拓寬傳統免疫學相對狹隘的研究核心，” 現供職于賓夕法尼亞州立大學的Read認為，“（機體）還有更多的庇護辦法，想要恢復健康不僅僅是靠簡單粗暴地將病菌殺光。”

彼時，Ayres正在斯坦福大學攻讀碩士學位。在導師Schneider的微生物與免疫學研究室中，她起頭記實果蠅的疾病耐受現象。她給果蠅打針致命劑量的致病菌——單核細胞增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes），所有的果蠅都死失落了，但它們的滅亡速度并紛歧致，此中一些死得更快。為了弄清原因，Ayres和同事們起首檢測了這些果蠅體內的李斯特菌數目。不出所料，比擬于那些傳染后4、5天才滅亡的果蠅，一些快速滅亡的果蠅體內含有更大都量的致病菌。但在另一些快速滅亡的果蠅體內，致病菌的數目卻與那些活得更久的果蠅半斤八兩。進一步查看果蠅的基因組，Ayres發現，在快速滅亡的果蠅體內，有些此前認為與免疫或疾病成長無關的基因發生了突變[4]。

“這一成果暗示，果蠅之所以滅亡，是因為它們貧乏，或因為突變而損失了某種基因。這種基因能在不殺死病原體的環境下，經由過程心理上的改變來改善果蠅的健康狀況，”Ayres說，“這讓我們邁入了一個新的研究范疇，動物們必然還擁有除了免疫系統之外的其他防御策略，這也是在與病原體比武時能存活下來的關頭地點。”

2008年，Ayres將頒發了這項關于果蠅的研究。葡萄牙古爾班基安科學研究所（Gulbenkian Institute of Science）的細胞生物學家Miguel Soares評價說，這一研究起到了關頭感化，將疾病耐受概念從植物推廣到動物。“他們發現有一些基因變異會極大地影響果蠅的壽命，但卻不會改變果蠅體內的病菌數目，”Soares說，“若是你不敷伶俐，那很可能就把數據成果往抽屜里一放，想著‘我們詮釋不了’。可是Ayres沒有拋卻，他們參考了準確的文獻，并指出‘這就是疾病耐受性’。”

疾病耐受機制

生病時，我們都想從速好起來。為了實現這一方針，我們的身體味激活免疫系統，擊退入侵的病菌。疫苗能幫忙免疫系統為這場戰斗做好籌辦，而抗生素或抗病毒藥物則作為疆場上的盟友進犯病原體，防止它們在體內滋生和擴散。

但凡是讓我們感應欠好受的往往是我們自身的免疫反映。這就是為什么我們要服用止痛藥或退燒藥，好比對乙酰氨基酚——它底子不會對病原體發生影響，只是讓我們感應好受些罷了。比來，科學家們起頭意識到，人體也可以按捺免疫反映，并將入侵病原體的風險降至最低，從而包管機體健康。此刻，研究人員一步步探明疾病耐受機制是如何庇護我們的身體在傳染時代不受損害的。

圖1:（左）生病小鼠，（右）耐受小鼠

共生細菌

圖2：哺乳動物的腸道內布滿了共生細菌，這些細菌可能會加強我們對致病菌的耐受性。由傷寒沙門菌（Salmonella typhimurium）導致的嚴重傳染有時會引起肌肉和脂肪組織萎縮。但研究人員發現，若是小鼠的腸道內有某種共生的大腸桿菌（symbiotic E. coli），小鼠的組織就不會受到太大的損壞。若是標的目的貧乏這種共生菌的小鼠體內注入大腸桿菌菌株，當它們傳染傷寒沙門菌時，這些菌株便會轉移至脂肪組織，并在那邊觸發一種激素反映，防止脂肪和肌肉分化，從而幫忙動物恢復健康（Science, 350:558–63, 2015） 圖／MESA SCHUMACHER

新陳代謝

圖3：當病原體入侵宿本家兒時，需要糖和鐵等營養物質才能存活。為了得充沛的鐵（iron），良多病原體味選擇分化血紅卵白（hemoglobin），導致血液中血紅素等副產品含量增添。過量的血紅素（釋放出來的鐵）會降低葡萄糖6-磷酸酶（G6Pase）的活性，嚴重影響肝臟中葡萄糖（glucose）的生當作。葡萄糖生當作受阻，血糖急劇下降，嚴重時可致宿本家兒滅亡。但若是小鼠體內鐵卵白（一種能儲存鐵的卵白質）含量高，葡萄糖的生當作便不會受阻，機體便能耐受多種病原體的傳染。也就是說，鐵卵白（ferrtin）會經由過程鎖住多余的鐵來幫忙小鼠耐受傳染 （Cell, 169:1263–75.e14, 2017） 圖/MESA SCHUMACHER

病原體變異

圖4：研究人員在一次試驗中發現，被鼠檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）傳染后，小鼠小腸中發生的葡萄糖（glucose）會被上皮細胞接收，然后釋放到血液中。這樣一來，病原體缺乏養分，針對入侵細菌的免疫反映會加倍激烈，并最終導致宿本家兒滅亡。而當小鼠被喂食富含鐵的食物后，葡萄糖不再等閑被腸道接收，而是留在腸道內供病原體食用。此時，葡萄糖會促使病原體發生基因變異，降低致病性，最終與機體和平共處（Cell, 175:146–58.e15, 2018）圖/MESA SCHUMACHER

共生細菌是戰友

Ayres十分好奇，疾病耐受性事實是若何幫忙機體抵御疾病的呢？免疫系統會經由過程某些分子特征識別病原體，而人體內的微生物擁有良多和病原體不異的分子特征。于是，Ayres想到這些常駐在體內的微生物是否會以某種體例來影響身體對傳染的反映。她說：“我們與有益微生物的互動可能很是主要。”

Ayres真的說中了。在加州大學伯克利分校的Russell Vance先天免疫嘗試室（她在那邊做博士后），她和同事發現，對小鼠進行抗生素治療會激發嚴重的結腸傳染，而傳染的細菌恰是一種自然存在于動物腸道內的多重耐藥性大腸桿菌。當腸道內有其他細菌共存時，這種大腸桿菌不會觸發免疫系統的警報。但跟著健康的腸道細菌被抗生素殺光，大腸桿菌會激發一種先天免疫反映——具體來說就是NLRC4炎性小體，它是一種多卵白復合體，能檢測宿本家兒細胞中的致病微生物，并泵出響應的促炎性細胞因子。最終，這些小鼠死于過度的免疫反映，近似于人類死于膿毒癥[5]。

2013年，Ayres在索爾克研究中間成立了本身的嘗試室，并起頭把她的研究生工作和博士后工作聯系起來。在作為自力研究者頒發的第一篇論文中，Ayres研究了惡病質。惡病質是某些患者在傳染、癌癥和某些疾病時代呈現的骨骼肌和脂肪組織損失（極端瘦削）的癥狀。Ayres想知道，微生物組可否在必然水平上決議誰將蒙受惡病質的熬煎。

于是，Ayres等報酬小鼠接種了傷寒沙門菌（一種常見的食源性細菌）或泰國伯克霍爾特菌（一種可引起近似肺炎癥狀的病原體），然后測試這群基因不異的小鼠對接種后傳染的反映。成果發現，無論小鼠是否呈現嚴重的肌肉萎縮癥狀，其體內的病原體數目都根基一致。但與之相對，小鼠們體內的微生物群卻有較著分歧。具體而言，研究團隊在肌肉沒有萎縮的小鼠體內發現了一種良性大腸桿菌菌株，而在惡病質小鼠體內，這種大腸桿菌菌株則幾乎完全消逝。隨后，研究人員改變了嘗試設計：他們先為小鼠打針該大腸桿菌，再用病原體傳染它們，成果，所有小鼠都逃過一劫，肌肉和脂肪組織沒有萎縮。（詳見圖2）

進一步的嘗試表白，給健康小鼠打針這種大腸桿菌，菌株會逗留在其腸道內；而在患有細菌性肺炎、傷寒或結腸炎的小鼠體內，菌株會遷徙至脂肪組織。在脂肪組織中，大腸桿菌激活NLRC4炎性小體，觸發脂肪組織中胰島素樣發展因子-1（IGF-1）生當作。一旦進入血液，IGF-1就會像信使一樣發出激素旌旗燈號，阻止肌肉惡化[6]。

Ayres說，他們的研究成果清晰地揭示了大腸桿菌是如何幫忙小鼠耐受細菌傳染的。“我們太興奮了，我們見證了共生微生物演變出本身的方式，能啟動宿本家兒體內的耐病防御策略。”

新陳代謝也關頭

Ayres近期又研究了傳染鼠檸檬酸桿菌的小鼠，補鐵對這類小鼠有益處，申明新陳代謝也會在疾病耐受中闡揚主要感化。額外彌補的鐵離子會降低患病小鼠腸道對葡萄糖的接收率，從而使入侵的細菌獲得更多食物——這反而降低了病原體自己的毒性。

Soares在葡萄牙古爾班基安科學研究所（Gulbenkian Institute of Science）的工作也同樣指出，新陳代謝很可能是疾病耐受的中介路子。Soares在研究小鼠膿毒癥的過程中逐漸發現，無法節制的炎癥只是發病機制的一部門。葡萄糖出產機制解體，最終導致器官衰竭，是膿毒癥如斯致命（至少在小鼠身上）的另一個主要原因。若是能解決葡萄糖代謝的問題，小鼠就能熬過膿毒癥激發的傳染。

在傳染時代，宿本家兒體內的鐵離子凡是會被隔離在細胞內，這樣一來，入侵的細菌就無法獲得鐵離子，轉而進犯紅細胞中的含鐵血紅卵白。它們將紅細胞分化，釋放出血紅卵白，并進一步將血紅卵白分化當作富含鐵的血紅素。這種血紅素對完整的紅細胞是有毒的，成果導致更多紅細胞被分化，釋放出更多的含鐵血紅素，陷入惡性輪回。此中一些血紅素被輸送至肝臟，并在那邊釋放出鐵離子。在古爾班基安科學研究所，Soares等人發現，小鼠體內血紅素中含鐵量較高，會按捺肝臟中介入葡萄糖生當作的基因的表達——而肝臟恰是體內本家兒要的葡萄糖分派器——最終，葡萄糖生當作受阻，含量下降，導致了多器官衰竭和滅亡。

可是，研究者們同時發現，若是動物肝臟中的鐵卵白（一種可以鎖住鐵的卵白質）含量較高，葡萄糖代謝相關的基因表達就不會受到影響[7]。給小鼠打針脫鐵鐵卵白（即不含鐵的鐵卵白），小鼠的肝臟在膿毒癥患病時代就依然可以維持葡萄糖的出產，防止病情惡化。

Soares認為這一發現與Ayres近期的研究當作果很是吻合。Ayres的研究也表白，鐵與能調節腸道葡萄糖接收率的基因存在某種聯系。兩項研究似乎都指標的目的一個新興的本家兒題，即節制新陳代謝是熬過傳染的關頭身分之一。

不外，Ayres指出，團隊還發現了另一種影響葡萄糖代謝的機制也與鐵有關：胰島素抵當（insulin resistance）。胰島素抵當是指，胰島素固然發出了調節旌旗燈號，體內的組織卻無法從血液中接收葡萄糖。于是，多余的葡萄糖逗留在腸道內，供入侵的病原體享用。胰島素抵當可能是血紅素氧合酶-1（HO-1）程度升高的成果。肝臟和脂肪中的高程度HO-1與代謝疾病（如糖尿病）中的胰島素抵當有關[8]。盡管小鼠們沒有表示出代謝疾病的跡象，但在鼠檸檬酸桿菌傳染后存活小鼠的肝臟中，HO-1的程度確有所升高。

Soares也發現，為患有膿毒癥或傳染瘧原蟲的小鼠彌補HO-1，能激發機體對疾病的耐受性[9]。由此看來，HO-1可能會促進胰島素抵當，維持腸道內的葡萄糖程度，并幫忙動物在傳染時代連結健康。Ayres也說，傳染性疾病經常會激發急性胰島素抵當，申明身體成長出這種機制，或許是應對傳染的一種自衛體例。

“我們總說胰島素抵當是件壞事，那是因為我們把它放在代謝疾病的布景下考慮。當然，在代謝疾病中，發生胰島素抵當簡直不妙，”Ayres說，“但我們不會平白無故地進化出這種反映，所以它在某些環境下必定是有益處的。”

益處之一，可能是將疾病耐受性和免疫系統聯系在一路。代謝路子極大地影響著免疫細胞，而糖代謝則是重中之重：巨噬細胞和很多其他免疫細胞需要操縱葡萄糖來殺死入侵的病毒和細菌，而葡萄糖還同時驅動某些疾病的耐受通路。Soares說，新陳代謝似乎聯系著免疫系統和疾病耐受性，增添了機體在傳染中的存活幾率。

質疑與但愿并存

若是機體在面臨傳染時，不是斷根病原體，而是成長出對傳染的耐受性，會不會影響到種群呢？好比，在Ayres賜與鐵劑彌補的小鼠中，有些小鼠是健康的，但腸道中仍含有必然數目的鼠檸檬酸桿菌，這些病原體很有可能跟著小鼠分泌傳布開來。這就提出了一個問題：在耐病機制下存活的病原體是不是傳染性更強，甚至毒性還會加強？

Ayres也有同樣的疑問。為了回覆這個問題，她率領團隊進行了一項嘗試，將受傳染的小鼠和未受傳染的小鼠關在一路。此中，傳染小鼠先持續14天彌補鐵劑，距離3天后再搬去和未傳染小鼠同住，成果未傳染小鼠全數滅亡。若是距離時候耽誤至10天，未傳染小鼠的滅亡率降至40%。若是距離時候耽誤至45天，則同住的所有小鼠都可存活。跟著細菌毒性逐漸削弱，即使小鼠不再彌補鐵劑也能耐受疾病。Ayres很是興奮：“至少在這項研究中，我們經由過程鞭策病原體的良性進化，在種群層面上降低了傳染的威脅。”

因為疾病耐受性的前景可期，研究人員正試牟利用這平生理機制來治療傳染和其他疾病。然而，正如紐約大學朗格尼醫學中間的Dan Littman所擔憂的，傳染的病原體分歧，疾病耐受的機制似乎也分歧，這就讓研究變得棘手。好比，來自耶魯大學的Medzhitov發現，傳染了細菌性膿毒癥且不吃工具的小鼠能存活下來，但傳染了病毒性膿毒癥且不吃工具的小鼠卻滅亡了[10]。這兩種相反的結果與分歧傳染過程中的葡萄糖代謝和釋放分歧的免疫旌旗燈號卵白有關[11]。

一些研究者認為，病癥太多樣了，要在耐病性的根本上開辟療法會很堅苦。可是Medzhitov仍連結樂不雅，并詮釋說，可操縱的疾病耐受通路中很可能存在共性，出格是對于那些沒有疫苗的超等細菌和病毒而言。“這才是我們的本家兒要但愿地點。”

美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中間（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的免疫學家Alexander Rudensky也認為，疾病耐受性是一個令人興奮的研究范疇，是一個“幾乎尚未開辟的范疇”，“不僅可以應用于流行癥的研究，也可以應用于其他的臨床疾病研究”。Ayres甚至認為還能用于癌癥治療：可以緩解癌癥及其療法激發的肌肉萎縮和其他癥狀。

“我認為，在免疫學和宿本家兒與微生物的彼此感化等研究中，疾病耐受性一向是一個被完全輕忽的范疇。”2015年，Ayres的父親不幸死于膿毒癥，在Ayres心里，這一范疇或許能拯救至親的人命。Ayres說：“我認為我們有了很主要的發現，這個發現會帶來很大的改變。”

參考文獻

1. K.K. Sanchez et al., “Cooperative metabolic adaptations in the host can favor asymptomatic infection and select for attenuated virulence in an enteric pathogen,” Cell, 175:146–58.E15, 2018.

2. N.A. Cobb, “Contributions to an economic knowledge of Australian rusts (Uredineae),” Agric Gaz NSW, 3:44–48, 1892.

3. L. R?berg et al., “Disentangling genetic variation for resistance and tolerance to infectious diseases in animals,” Science, 318:812–14, 2007.

4. J.S. Ayres et al., “Identification of Drosophila mutants altering defense of and endurance to Listeria monocytogenes infection,” Genetics, 178:1807–15, 2008.

5. J.S. Ayres et al., “Lethal inflammasome activation by a multi-drug resistant pathobiont upon antibiotic disruption of the microbiota,” Nat Med, 18:799–806, 2012.

6. A.M. Palaferri Schieber et al., “Disease tolerance mediated by microbiome E. coli involves inflammasome and IGF-1 signaling,” Science, 350:558–63, 2015.

7. S. Weis et al., “Metabolic adaptation establishes disease tolerance to sepsis,” Cell, 169:1263–75.E14, 2017.

8. A. Jais et al., “Heme oxygenase-1 drives metaflammation and insulin resistance in mouse and man,” Cell, 158:25–40, 2014.

9. R. Larsen et al., “A central role for free heme in the pathogenesis of severe sepsis,” Sci Trans Med, 2:51ra71, 2010.

10. A. Wang et al., “Opposing effects of fasting metabolism on tissue tolerance in bacterial and viral inflammation,” Cell, 166:1512–25.E12, 2016.

11. A. Wang et al., “Glucose metabolism mediates disease tolerance in cerebral malaria,” Cell, 115:11042–47, 2018.

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本文編譯自“The Scientist”電子雜志（www.the-scientist.com），原題目為“Could Tolerating Disease Be Better than Fighting It?”，點擊文末“閱讀原文”可查閱。本譯文由《返樸》譯者完當作，無The Scientist工作人員介入。

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