偉哥最初并不是男性藥物？

轉化醫學(Translational Medicine)，是近幾年來出現的一個新概念。它的出現，和以前基礎研究和臨床治療嚴重脫節有關：例如在美國，負責科研經費使用的富豪和立法人員發現，大量的鈔票砸了下去，發表的科研論文確實越來越多，可自己更關注的老年癡呆和癌癥等疾病還是沒得到有效療法，于是決定重點發展“轉化醫學”：促進科研成果轉化為治療方法。

關于“轉化醫學”，知名度最高的例子，非“偉哥”莫屬——

偉哥的“前世今生”

很多人不知道，偉哥最初并不是男性藥物，而是輝瑞藥廠開發用于治療冠心病的藥物，可臨床試驗結果不好，宣告失敗。

按照正常程序，藥廠停止了試驗，準備把藥物徹底廢棄，要求參加試驗的病人交回剩下的藥片銷毀。結果，大量男性病人拒絕交回藥物，并打來電話，強烈抗議！說藥不能停！

藥廠轉化醫學部門的科學家研究了很久，終于了解到“偉哥”這個藥物雖然對冠心病沒啥效果，但卻有一個神奇的副作用：舒張血管。這個“副作用”對男性勃起功能障礙有奇效，真的是“你好，我也好”，“誰用誰知道”。

知道背后原因后輝瑞領導大為欣喜，更換了臨床試驗對象和針對疾病類型，似乎看到金錢源源不斷裝進口袋。后面的故事大家就知道了，偉哥對男性疾病確實效果非凡，這一藥物靠轉化醫學部門發現的“副作用”風靡全球。

后來，科研人員又發現偉哥有很多新療效。比如，最新的研究表明偉哥能有助于阻止瘧疾的傳播，可謂出人意料，風馬牛不相及。

由此可見, 把一個藥物用在什么病人上，如何讓更多的病人受益，是一門很大的學問。藥廠對此非常重視，因為直接關系到其收益。

什么藥該用在什么病人身上？

這便是藥廠轉化部門的職責。

下面我們就以抗癌藥物為例子，了解一下歐美藥廠的轉化醫學部門。不同藥廠該部門的組織結構和名稱有很大不同，但職責大同小異。

藥廠轉化醫學部門從前期研究部門接手新藥，主要負責一期和二期臨床試驗，在小范圍病人內確定藥物安全有效后，再把藥物轉入交給下游部門，做全球范圍內的三期臨床試驗和最終的產品注冊。

臨床試驗本身由醫院具體執行，但藥廠轉化醫學部門負責設計臨床試驗方案，監督樣品和數據的收集，當然還要提供所有的資金。轉化醫學部門組成復雜，擁有臨床醫學博士、生物學家、化學家、統計師、數據管理員和其他輔助人員等，他們共同解決每個抗癌新藥都需要面對的三個迫切問題，下面我們分別舉例談談。

新藥適合給哪些病人使用？

每個藥物在開發初始階段, 都會確定目標癌癥, 保證有患者需求。(廢話，不然做這個抗癌藥干嘛？)

但藥物開發真正要進入臨床實驗階段時，就要考慮能否擴展到其他類型癌癥，比如針對肺癌的藥能不能用在肝癌上？這樣一方面能讓更多病人受益，另一方面也讓藥廠更快收回昂貴的研發成本和獲取更多的經濟利益。

此外，藥物從開發到上市需要少則幾年多則十余年的時間，加上藥廠之間存在激烈的競爭，剛開始確定的目標癌癥到后來可能已經不需要這個藥物了。病人選擇是轉化醫學中的重頭戲，相對于后面的藥物組合和耐藥機理，也最具科研創新性，因為癌癥的種類實在是太多了。

還有一點尤為關鍵，我們不僅要研究藥應該給哪些病人用，還要研究藥不能給誰用。

我們舉一個結直腸癌藥物愛必妥(Erbitux)的例子。愛必妥是表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體藥物, 適用于有EGFR過量表達的結直腸癌。但研究發現，如果病人癌細胞擁有另一個癌蛋白KRAS突變，那愛必妥就無效。因此醫生只能給沒有KRAS突變的病人使用愛必妥。

排除不適合的病人有巨大的意義，一方面，藥廠做臨床試驗時病人的反應率會比較高，容易獲得藥監局的批準，而且所需的病人數目也相應減少，可以節省很多開銷；另一方面，醫保和病人可以避免沒有療效的開支，同時，KRAS基因的結直腸癌病人不用承受愛必妥帶來的副作用和耽誤寶貴的治療時間，他們可以去嘗試其它可能有效的藥物。

新藥應該和哪些抗癌藥搭配使用？

使用多種藥物組合在癌癥治療中非常重要：

第一，只用一個藥很多時候不能完全抑制腫瘤生長，因此需要不同藥物的組合。

第二，使用藥物組合通常可以降低每一個藥的劑量，這對于那些有很大副作用的藥物尤其重要，可以顯著提高病人生活質量。

第三，藥物組合有時可以克服耐藥性，增加病人生存時間。

在這方面舉一個很有趣的例子：靶向藥物威羅菲尼片(Zelboraf)對有BRAF基因突變的黑色素瘤有不錯療效，可是對有相同BRAF基因突變的直腸癌卻效果欠佳。

轉化醫學部研究人員通過對兩種癌癥進行對比，發現直腸癌抗藥性是由于細胞高表達EGFR導致。而愛必妥是針對EGFR的優秀靶向藥物。所以雖然威羅菲尼片和愛必妥單獨都沒有效果，但把兩者結合起來的時候，便對BRAF基因突變的直腸癌起了作用。

新藥使用出現了耐藥性如何解決？

因為癌細胞有很強的突變能力和適應能力，絕大多數靶向抗癌藥物的使用都不可避免地會遇到耐藥性問題。有的時候短短幾個月，抗藥性就出現了，藥廠費了九牛二虎之力研發出來的新藥就不起作用了，病人剛剛燃起的希望就破滅了。怎么辦？

幸運的是，通過對產生抗藥性的腫瘤樣本和用藥前的腫瘤樣本進行基因對比分析，我們發現發現了很多耐藥性的機理，并能進行相對的治療。

我們繼續拿直腸癌說事，前面提到，愛必妥在沒有KRAS突變的直腸癌病人身上有一定效果，但治療一段時間后，病人不可避免會出現耐藥性。

轉化醫學部門研究發現將近40%的耐藥腫瘤中出現了KRAS突變，因此愛必妥不再有效。同時，研究發現這個時候使用另一種用于治療黑色素瘤的靶向藥物，曲美替尼膠囊(Mekinist)，或許可以克服直腸癌愛必妥耐藥性，目前這個臨床試驗正在進行中。

轉化醫學對抗癌新藥開發有重要作用，進行病人選擇、測試藥物組合和研究耐藥機理的過程充滿智力挑戰和趣味，歡迎更多生物學家們加入到轉化醫學這個可以大展宏圖的前沿陣地，造福更多病人和他們的家庭。

（作者：郝淮湘，廈門大學生物系本科，美國猶他大學生化系博士；菠蘿，清華大學生物系本科，美國杜克大學癌癥生物學博士）

【參考資料】

[1]Ramdani G, et al. cAMP-Signalling Regulates Gametocyte-Infected Erythrocyte Deformability Required for Malaria Parasite Transmission. PLoS Pathog. 2015 May 7;11(5):e1004815.

[2]Karapetis CS, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in

advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008 Oct 23;359(17):1757-65.

[3]Prahallad A, et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 2012 Jan 26;483(7387):100-3.

[4]Ahronian LG, et al. Clinical Acquired Resistance to RAF Inhibitor Combinations in BRAF-Mutant Colorectal Cancer through MAPK Pathway Alterations. Cancer Discov. 2015 Apr;5(4):358-67.

發表于 2015-07-19 00:00
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