降低HIV感染率，到底有什么辦法？

非洲大陸的莫桑比克已進入夏天，烈日下，一群少年打鬧著排著隊，在流動診所的帳篷外等待著進行包皮環切手術（Circumcision）。

15歲的Helio（赫利奧）正在隊伍里和他的小伙伴們打著撲克。一年前，他的朋友死于HIV感染，才19歲。之后，驚恐的Helio央求祖父能讓他做環切手術。HIV（人類免疫缺陷病毒Human Immunodeficiency Virus）會攻擊人類的獲得性免疫系統，經過數年的潛伏期，隨著HIV逐漸損傷摧毀免疫細胞功能，感染個體開始表現出免疫缺陷，最終發展出免疫缺陷綜合征（AIDS），也就是我們常說的艾滋病。由于免疫力低下或喪失，病人通常因為多種感染及癌癥死亡。在中國，截至2014年8月，HIV感染人數達近50萬。據世界衛生組織的統計數字，在莫桑比克15歲到49歲的人群里，有高達11.5%的人感染HIV，當地政府積極鼓勵男性接受包皮環切以減少感染HIV風險。這次聽到有專門進行手術的流動診所來當地，Helio急忙騎上自行車趕到10公里外的診所。

在2002年前，有超過30份研究報告提示一個想象：相較于未手術男性，HIV在進行過包皮環切手術男性人群中的感染率要低。為了驗證這一觀察，科研人員采取的嚴格的隨機對照實驗，分別在南非、肯尼亞及烏干達的10000名男性中開展。三地的實驗結果出奇地一致：實驗顯示，包皮環切能使異性性交男性HIV感染率降低60%。相關研究分別于2005、2007年發表在《公共科學圖書館醫學》（PLoS Medicine）及《柳葉刀》（Lancet）。導致這一現象的機制，目前并不清楚。包皮環切能減少生殖器潰瘍的發生，有觀點認為性交時HIV通常通過生殖器潰瘍感染。男性的包皮內側粘膜在性交時會充分暴露，而接受過包皮環切手術后，這一部位通常被瘢痕組織（Scar Tissue）所覆蓋。發表在《醫學年鑒》（Annu. Rev. Med.）的文章提供了新的解釋：樹突狀細胞（主要是Langerhans Cell）、T細胞高密度存在于男性包皮粘膜，這些細胞都可以被HIV感染。雖然對在非洲的實驗結果有質疑的聲音出現，但世界衛生組織正不遺余力的呼吁、推廣包皮環切以降低HIV感染率。面對HIV，人類知道的難道只有包皮環切手術嗎？

1983年《科學》（Science）雜志發表兩篇研究論文，報道了科學家從血液及淋巴樣本中首次分離到HIV，也拉開了人類認識HIV的序幕。一份1959年的人類血清樣本里有HIV被檢測到，這是迄今最早有正式記錄的HIV樣本。通過對人類及其他靈長類動物HIV（SIV）基因組進行分析，科學家認為HIV可能早在20世紀初（1915年—1941年）就感染了人類。

一個驚人的現象隨著HIV在人類的傳播被發現：人群中有很少一部分人，雖然被HIV感染，但體內的病毒量非常低，或者病毒壓根就不能感染他們。大量的研究嘗試揭示其中的機制，直到1996年，多個獨立研究小組報道發現除了CD4，細胞內還存在HIV的共同受體CXCR4及CCR5。緊接著《細胞》（Cell）、《自然》（Nature）及《科學》幾乎同時發表研究論文，通過測序分析證實：一些表現為對HIV抵抗的人是由于其CCR5基因發生突變， DNA序列缺失了32個堿基，導致CCR5蛋白表達異常，功能喪失。我們現在知道，HIV是一種球形的RNA病毒，直徑大約120納米，約為T細胞直徑的百分之一。其基因組編碼9個蛋白，其中有一種糖蛋白表達在病毒表面。這種蛋白能與T細胞表面蛋白CD4以及CCR5結合，從而特異性地進攻人類的T細胞。那些CCR5發生突變的人，由于T細胞表面沒有正常表達CCR5蛋白，導致HIV很難與T細胞結合，也就不能感染了。值得注意的是，并非所有HIV抵抗抵抗者的CCR5基因都會發生突變。

HIV感染T細胞后，會利用細胞的“分子機器”完成復制、組裝和分泌的過程。今年初發表在《科學》雜志的論文證明，HIV會“劫持”細胞內的運輸復合體（ESCRT）幫助其釋放到感染細胞外。

當然，細胞也不會“束手就擒”，HIV在細胞內大量復制時，APOBEC3G（細胞內的一種胞苷脫氨酶）會在病毒基因組RNA逆轉錄成DNA時把G（鳥嘌呤）突變成A（腺嘌呤）造成其基因的高度突變從而達到對病毒的抑制效果。細胞并不只是單單保護自己，還會在自己感染HIV后“舍命”保護其他細胞。幾天前《Cell Host & Microbe》在線發表文章，通過把未感染細胞用紅色熒光蛋白標記，在供體細胞內復制的HIV用綠色熒光蛋白標記，科學家們實時體外觀察HIV在細胞間的傳播。他們發現：當 HIV在供體細胞內復制、組裝時，細胞內一類IFITM蛋白會“悄無聲息”地整合到HIV病毒的包膜上，一旦整合了IFITM的病毒從供體細胞釋放準備侵染其他細胞，包膜上的IFITM就會發揮功能使HIV無法順利侵染。可以觀察到，如果供體細胞內有IFITM表達，則紅色的未感染細胞里不會出現綠色的HIV，即病毒不能感染；若供體細胞內沒有IFITM表達，則紅色和綠色會重合，即紅色的未感染細胞被標記為綠色的HIV感染。而在未感染病毒的細胞中表達IFITM的抗病毒效果并不顯著，這也就提示了IFITM可能更多發揮阻止HIV傳播的功能。

艾滋病的一個最顯著特征就是細胞表面表達CD4蛋白的T細胞死亡，結果是獲得性免疫系統崩潰。長期以來，科學家們競相解析導致CD4 T細胞死亡的分子機制，以期重建免疫系統。卻沒有取得令人信服的結果。來自美國的Warner Greene研究組建立了一個更能模擬在體（in vivo）狀態的人淋巴細胞聚集培養（Human Lymphoid Aggregated Cultures）系統，通過體外HIV侵染實驗，發現：長期以來大量死亡的CD4 T細胞被認為是沒有受到HIV侵染的，實際上HIV感染已經發生，只是在細胞內沒有產生新病毒。抑制病毒進入細胞，或抑制病毒逆轉錄的早期步驟，可阻止細胞死亡；抑制HIV生活周期的后續步驟，則細胞死亡依然發生。他們證明在這些細胞里積累的HIV轉錄產物（DNA）是導致CD4 T細胞死亡的原因。進一步實驗證明只有很小一部分CD4 T細胞死亡是通過細胞凋亡途徑，95%的死亡是細胞炎癥性壞死（Pyroptosis）。為什么HIV的轉錄DNA會誘導CD4 T 細胞炎癥性壞死，是不是CD4 T細胞內存在一種“探測器”可以感受到HIV轉錄的DNA，并激活下游信號導致細胞死亡？為了回答這些問題， Greene通過一系列生化分析找到了可能的6個基因，最終成功確定IFI16是細胞內探測HIV轉錄DNA的“探測器”。通過RNA干擾實驗，降低CD4 T細胞內IFI16的表達水平，可以顯著抑制HIV導致的細胞死亡。Greene實驗室上述研究結果分別發表在《細胞》（2010）、《自然》（2014）及《科學》（2014）。這一些列漂亮的工作讓我們對HIV導致艾滋病的分子機制有了更加深入的理解。當然，上述實驗結果需要被科研同行重復，也需要細胞及動物水平的基因敲除實驗結果來驗證。

科學家們正揭示一個又一個未解的謎團，相信未來我們面對HIV的恐懼會越來越少。

（作者：蘇小晟）