為何一些“救命藥”遲遲未獲批？

不少女性可能已經了解到了可以預防宮頸癌等癌癥的人類乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，也有一些人表示愿意接種這種疫苗以預防癌癥。遺憾的是，這種疫苗仍然沒有在內地獲得批準，一部分人開始計劃到香港、臺灣等地接種該疫苗，一些婦產科醫生則呼吁“盡快引進HPV疫苗”，媒體也借此痛斥國內藥品審批制度的不足。事實上，這一事件并非媒體口中的簡單問題，HPV疫苗和其他一些“救命藥”遲遲未能獲批的背后，有著非常嚴肅的科學問題。

【新藥的臨床試驗】

在批準一款新藥之前，需要有充分的數據來證明新藥的有效性和安全性，而提供這些數據最好的方法，就是進行臨床試驗。對于一款從未在人體進行研究的藥物，需要進行三部分的臨床試驗：

I期臨床試驗：最基礎的臨床試驗，在健康志愿者間進行，主要驗證藥物的短期安全性，并可以提供藥物代謝動力學等理論數據。

II期臨床試驗：在I期臨床試驗合格后開展，受試者為目標患者，但規模較小。II期臨床試驗主要驗證藥物初步的有效性和較適合患者的劑量范圍，并且進一步驗證藥物的安全性。

III期臨床試驗：大規模臨床試驗，在II期臨床試驗合格后開展，受試者為大量目標患者。III期臨床試驗會進一步驗證藥物的有效性和安全性，確定最終適合患者的劑量，為藥物審批提供最關鍵的數據。

對于大多數藥物而言，III期臨床試驗成功后便可以提交上市申請，主管部門會根據三部分臨床試驗的數據來決定藥物是否可以上市。不過也有例外，有時主管部門專家組認為上述數據仍有不足時，會要求申請企業提供其他數據（如多項III期臨床試驗的結果）以供參考。

有些時候，主管部門還會要求藥企在獲批后進行上市后研究（又稱IV期臨床試驗）。上市后研究通常針對一些數據不是特別充分，但因特殊理由獲得上市批準的藥物；有些需要驗證長期安全性（心血管安全性、致癌風險等）的藥物，也會在獲批的同時被要求進行上市后研究。

【為何重復進行臨床試驗？】

之前提到過的HPV疫苗未能在內地上市的情況，主要是因為需要進行III期臨床試驗。很多人可能對此產生疑問：HPV疫苗已經在國外進行了很多研究，為什么到國內需要重復進行III期臨床試驗？國內主管部門的這一規定是否多余？眾多的國外數據告訴我們，這一規定并不多余。

已經在部分地區上市的新藥在另一個地區申請上市，往往可以免去I、II期臨床試驗，因為國外的研究已經提供了這些信息，但III期臨床試驗卻是例外。因為不同地區的人群結構各部相同，患者的種族也是千差萬別，而種族的差異有時會在藥物療效上起到決定性作用，例如下面的這個故事：

英國一家公司在十幾年前成功研發出了一種治療肺癌的新藥——吉非替尼。在業界看來，吉非替尼是癌癥治療的革命性突破，因為它可以選擇性的阻斷腫瘤生長的關鍵物質，從而在打擊腫瘤的同時對正常組織毫發無損。但在美國進行的III期臨床試驗卻產生了出乎意料的結果：吉非替尼并沒有表現出任何的療效。而與此同時，它在亞洲卻是捷報頻傳，幾項臨床試驗都取得了驚人的成績。事后的專家分析揭開了這一神秘現象的原因：吉非替尼只對存在某種基因突變的患者有效，而亞洲人存在這種基因突變的幾率遠遠大于歐美白種人。最后，這一藥物在亞洲、歐洲（亞裔移民較多）取得了不俗的業績，在美國卻被撤市。

而在一些特殊情況中，人種的差異還會導致不良反應發生率驟增，甚至引發致命事件。例如著名抗癲癇藥物卡馬西平的一個罕見副作用是嚴重皮膚反應，這一副作用在歐美白種人中十分罕見（發生率萬分之1~6），但在亞洲人，尤其是中國人中，發生率卻可以上升10多倍。經過研究發現，造成這一現象的原因同樣是基因突變：帶有某個基因突變的患者會對卡馬西平更加敏感，從而造成嚴重副作用發生率上升，而該基因突變幾乎只在亞洲人（尤其是漢族人）中發生。

為了規避上述人種差異所導致的嚴重后果，主管部門要求在其他地區上市的藥物在本地進行III期臨床試驗，也就不足為奇了。這一方面是為了讓患者能夠用到有效的藥物，也能夠保證患者的生命安全。

【例外的情況】

雖然上面提到的原則適用于絕大多數情況，但對部分藥物而言，主管部門會采取一些例外的措施：

免臨床試驗上市：針對某些用于治療致命性疾病、罕見病等的突破性新藥，以及尚無其他替代藥物、療法的新藥，可以在專家組評議其他地區研究結果后免臨床試驗上市。用于治療部分“超級細菌”的達托霉素就是這樣被批準的。

人類試驗不可行或不合倫理：針對某些無法在人體模擬，或在人體進行試驗可能違反倫理（如治療炭疽、鼠疫等疾病的藥物）的情況下，可以以動物試驗代替人體試驗。典型例子有環丙沙星、左氧氟沙星的注射劑型（用于治療炭疽）。

小地區效應：這種情況常見于香港、臺灣，以及一些小國。這些地方的藥監制度全盤西化，加之本地患者數量不足以開展臨床試驗，藥監部門就會采信其他地區的研究結果以上市藥物（由于沒有在本地進行研究，實際的有效性和安全性未必會保證）。

突破性療法：對于一些具有突破性療效，但尚處于II期臨床試驗階段的新藥，可以直接根據國內或國外II期臨床試驗結果批準上市，但會被要求在上市后補全III期臨床試驗數據。典型例子有治療一種罕見淋巴瘤的硼替佐米。

其實，國內藥品審批時間過長，關鍵原因在于主管部門的審批手續過于冗雜，和臨床試驗毫不相關。國內主管部門所需要做的，并非像之前部分媒體和醫生所說“刪去III期臨床試驗步驟”，而是應該在審批速度和相關手續上加以簡化和改進。為了單純改善速度，而刪去至關重要的環節，實在是有些得不償失。

PS：進口四價HPV疫苗佳達修的III期臨床試驗已經完成，正在整理數據、遞交申請階段。如果審批速度能有所加快，有可能在今年年末，國內的女性就可以接種到這種疫苗了。

發表于 2014-03-11 00:00
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