夠冷門！揭秘2017年諾貝爾生理學或醫學獎

2017年諾貝爾生理學或醫學獎于北京時間 10 月 2 日下午 5 點 30 分公布，獎項被授予了三位美國遺傳學家，杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash），以及邁克爾·楊（ Michael W. Young）以表彰他們在“生物晝夜節律的分子機制”領域做出的貢獻。

杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）1945 年 3 月 3 日生于紐約布魯克林，美國遺傳學家。于 1971 年獲得西雅圖華盛頓大學遺傳學博士學位，于 1974 年成為布蘭迪斯大學教員。1984 年他和邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）的研究小組克隆了果蠅的 period 基因，這個基因能夠調節果蠅的生物鐘。他們還揭示出該基因所編碼的信使核糖核酸和蛋白質含量隨晝夜節律而變化。

霍爾于 2001 年被選入美國文理科學院，2003 年被選入美國國家科學院并獲美國遺傳學會勛章。因為 period 基因方面的杰出貢獻，他于 2009 年獲格魯伯神經科學獎，2011 年獲路易莎·格羅斯·霍維茨獎，2012 年獲蓋爾德納國際獎。并于2013 年獲得邵逸夫生命科學及醫學獎。

邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash），1944 年 3 月 7 日生于密蘇里州堪薩斯，美國遺傳學家。羅斯巴什是布蘭代斯大學教授和霍華德·休斯醫學研究所的研究員。1984 年他和杰弗里·霍爾的研究小組克隆了果蠅的 period 基因，1990 年提出了生物鐘的轉錄翻譯負反饋回路的概念。1998 年，他們在果蠅體內發現了 period 基因、時鐘基因。 2003 年當選為美國國家科學院院士。2013 年獲得邵逸夫生命科學及醫學獎。

邁克爾·楊（Michael W Young），1949 年生于佛羅里達州邁阿密，美國遺傳學家、美國國家科學院院士。1975 年獲得克薩斯大學奧斯汀分校博士學位，1978 年起任洛克菲勒大學教員，后成為該校副校長。2013 年獲得邵逸夫生命科學及醫學獎。1984 年他的團隊克隆出果蠅的 period 基因，這個基因能夠調節果蠅的生物鐘。楊之后的研究還揭示了更多生物鐘相關基因，以及它們產物的運作情況。

這三位諾獎得主使用果蠅作為生物模型，分離出了一個控制生物正常晝夜節律的基因。他們發現這種基因可以編碼一種蛋白質，這種蛋白質夜間在細胞內聚集，白天降解。他們隨后確定了這個生物鐘的其他蛋白質成員，發現了這個細胞內自我維持的鐘表受怎樣的機制控制。我們現在也認識到，其他多細胞生物（包括人類）的生物鐘也遵循相同的機制。

2013年，杰弗理·霍爾獲得邵逸夫獎時，曾向多年來作為他們研究對象的果蠅致敬——“如果沒有它們，我們的研究就難以進行，更別說要取得這樣的成果了。”在此之前，諾貝爾生理或醫學獎于1901~2016年期間共頒發107次（其中39次由一位獲獎者獨享，32次頒發給兩位獲獎者，36次頒發給三位獲獎者）、全部獲獎者一共211位，其中12位是女性。107次生理或醫學獎中最熱門的領域是遺傳學，相關成果共獲獎48次。

以下為諾貝爾委員會官方新聞稿全文：

概述

地球上的所有生命都必須適應地球的自轉。很多年來，我們一直知道所有的生命體，包括人類在內，都有一個內部的生物鐘，來讓他們適應晝夜變換，并找到生命的節奏。但這個這種生物鐘到底是如何工作的？Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和 Michael W. Young 三人的工作窺探了生物鐘的秘密，并解釋了其工作原理。他們的研究成果解釋了植物、動物以及人類是如何適應這種生物節律，并同時與地球的自轉保持同步。

今年的諾貝爾生物學獎獲得者們從果蠅身上分離出了一種基因，這種基因用來控制果蠅的日常生物節律。研究者們表示，這種基因可以使得果蠅在白天時對體內的一種蛋白質進行編碼，使它們聚集，到晚上則進行降解。隨后，研究人員又發現了這種機制的其他蛋白質組分，從而揭示了到底是一種怎樣的機制使得細胞內的生物鐘持續工作。我們現在認識到，這種細胞內機制同樣作用于其他多細胞生物，包括人類本身。

我們體內的生物鐘，在一天之中的不同時段，對我們的生理功能進行著非常精準的調節，例如行為、激素水平、睡眠情況、體溫，以及新陳代謝等。當我們所處的外部環境于我們體內的生物鐘出現不匹配的情況時，我們的身體狀況就會馬上反應出不適，比如乘機穿越數個時區導致的“時差”。此外，還有跡象表明，如果我們的生活方式與生物鐘開始出現偏差時，我們換上各種疾病的風險也會隨之增加。

我們的內部時鐘

大多數的生物可以預測并適應環境中的日常變化。18 世紀的時候，法國科學家 Jean-Jacques d'Ortous de Mairan 將含羞草置于恒定黑暗的環境下。他發現，含羞草葉片的活動仍能保持 24 小時的波動性變化。植物似乎都有自己的生物鐘，那次發現也被認為是生物具有內源生物節律的最早證據。

之后，其他研究人員發現，不僅植物有這種“內部時鐘”，其他動物包括人類都存在這一現象，而這個“時鐘”其實有助于我們為日常的生理機能做好準備。這種規律性的適應被稱為“晝夜節律”。但是，人體內部生物鐘的工作原理仍然是個謎。

圖丨含羞草的生物鐘現象：含羞草葉子會在有日光的白天張開，在沒有日光的夜晚合閉。Jean-Jacques d'Ortous de Mairan 通過實驗證實,在持續黑暗條件下,含羞草葉片開合現象依然保持著如同晝夜周期下同樣的節律性。

發現生物鐘基因

早在上世紀七十年代，加州理工學院的 Seymour Benzer 和他的學生 Ronald Konopka 就開始尋找可以控制果蠅晝夜節律的基因。他們發現，有個當時還不知道的基因如果發生突變，就會擾亂果蠅的晝夜節律。他們給這個新基因起了個名字：period（周期）。那么，這個基因是如何影響節律的呢？

今年的諾貝爾獎得主研究的就是這個問題。1984 年，Jeffrey Hall 和 Michael Robash（當時兩人在波士頓的布蘭迪斯大學）和洛克菲洛大學的 Michael Young 緊密合作，成功地分離出了 period 基因。他們把這個基因編碼的蛋白其名為“PER”。他們發現，在晚上 PER 會在果蠅體內積累，到了白天又會被分解。所以 PER 的濃度會循環震蕩，周期為 24 小時，和晝夜節律相同。

自我調節的周期節律

接下來，科學家需要研究的一個重大課題，就是 PER 這個蛋白如何保持穩定的震蕩周期。Jeffery Hall 和 Michael Rosbash 提出了一個假說：PER 蛋白可以讓 period 基因失去活性。換句話說，PER 和 period 形成了一個抑制反饋的環路，PER 可以抑制基因合成自己，這樣就形成了一個連續，循環的節律（如下圖）。

圖丨period基因反饋條件的簡單示意圖。

在這幅圖里，period基因經過了一個完整的24小時周期。當period基因有活性的時候，可以合成period mRNA，后者進入細胞質后開始合成PER蛋白。PER又會進入細胞核，逐漸積累，抑制period的活性。這樣就形成了一個抑制性的反饋機制，形成了晝夜節律。

這個模型非常有趣，但是仍然有幾個問題沒有解決。PER 蛋白質只有從細胞質進入細胞核，才能抑制 period 基因。Jeffery Hall 和 Robash的研究表明，每當晚上的時候，PER 蛋白會在細胞核里積累，但是它是如何進入細胞核的？1994 年，Michael Young 發現了第二個節律基因：timeless。Timeless 可以編碼 TIM蛋白，同樣為正常節律所需。Young 做了一個漂亮的實驗，發現 TIM 會結合到 PER 上，然后兩個蛋白可以一起進入細胞核，并且在那里抑制 period 基因的活性（如下圖）。