“完美”的器官移植，還有多遠？

三千多年以來，器官移植一向被視為“神話”一般的存在，甚至在很多文明的資料之中，都能找到與之相關的傳說（例如印度神話的濕婆“換頭術”、古羅馬神話中的“黑腿奇跡”）。自從1933年烏克蘭醫生Voronoy在腎臟移植領域做出了大膽嘗試以來，經過漫長艱難的發展，器官移植已經從神話走向了現實，成為挽救終末期器官衰竭患者的“希望之光”。然而，當今的器官移植技術遠非十全十美，器官移植在拯救生命的同時，也留給了我們不少疑問和思考。我們不妨通過這篇文章，對這些問題進行簡單的回顧。

實現器官移植的障礙

器官移植的真正崛起，很大程度上要歸功于現代免疫抑制治療和新型免疫抑制劑的發展。正如前面所述，盡管1933年醫學界就已經開始了器官移植的嘗試，但早期的這些移植幾乎無一例外地以失敗告終（除了1954年零星開始的同卵雙胞胎間器官移植），究其原因，正是受者的免疫系統將供者的器官識別為“異物”，從而通過免疫反應使移植器官迅速失去功能，也就是發生了“免疫排斥反應”。一般情況下，同種但DNA不盡相同（“異體”）的器官移植進人體，會經歷免疫系統的三次“沖擊”：

超急性排斥反應：倘若移植受者在接受移植時未能建立起接納器官的免疫抑制環境，或是受者與移植器官之間配型嚴重不合、受者免疫系統由于某些原因提前識別供者細胞為“異物”等情況發生，在器官與受者血液循環建立連接的短時間（通常在手術結束前）內，免疫系統會迅速識別出移植器官，使“巡查兵”補體立即活躍，器官往往在短時間內即徹底壞死。目前的醫學水平尚不能防止這種排斥的發生。

急性排斥反應：于移植后前幾個月發生的急性排斥反應，通常由患者接受的免疫抑制強度不足、患者針對器官的特異性免疫反應較強等因素引起。在急性排斥反應中，受到器官刺激的T淋巴細胞（以及隨后被“調動”的B淋巴細胞）會對移植器官的組織和血管造成嚴重破壞，從而使器官失去功能。急性排斥反應會導致相當一部分移植物失去功能，即使成功逆轉，也會對移植物造成很大損傷。

慢性排斥反應：慢性排斥反應發生在移植手術完成數年后，引起慢性排斥反應的主要危險因素同樣是免疫抑制強度不足。與前兩種排斥反應“快刀斬亂麻”相比，慢性排斥反應更多地像是在“溫水煮青蛙”，移植器官在免疫系統（主要是T淋巴細胞）的持續小強度攻擊下，組織和血管會發生緩慢但難以逆轉的病變，患者的器官功能也會逐漸下降，直到移植物徹底失去功能。

排斥反應，如何避免？

由于免疫排斥反應的發生，在很大程度上都要依賴于T淋巴細胞的功能，因此當今的各種免疫抑制治療實際上都是在盡可能地讓T淋巴細胞“休眠”。例如器官移植領域最成功的免疫抑制劑——環孢素，就是通過抑制T淋巴細胞復制和活化所必須的鈣調神經磷酸酶，從而讓T淋巴細胞“休眠”的同時，對人體大部分針對病原體的正常免疫不受影響；而用于移植前營造免疫抑制環境的抗淋巴細胞抗體，則可以直接破壞血液循環中的T淋巴細胞；作為免疫抑制治療關鍵一環的抗增殖藥物，能夠直接干擾T淋巴細胞復制的關鍵步驟的同時，對正常細胞復制影響甚微。

然而，目前的免疫抑制治療雖然已經擁有很多種久經考驗的聯合方案，但真正的療效卻遠不能令人滿意：在最常開展的腎臟移植中，尸體腎臟移植患者只有75%能在術后生存5年，活體腎臟移植的這一數字也僅為80%；尸體肝臟移植患者有70%能在術后生存5年，而由于活體肝移植是利用供者的半個肝臟進行移植，這一數字則低至60%。而影響移植受者長期生存的主要因素之一，便是難以控制的排斥反應。當然，醫學界也在探討應用更為有效、更具選擇性的藥物來抑制免疫排斥反應，其中能夠調節（而非單純抑制）免疫系統功能的藥物西羅莫司和依維莫司，以及阻礙T淋巴細胞刺激信號傳導的生物制劑貝拉西普，已經取得了可喜的成果，并在臨床上得到了一定應用。

免疫抑制劑，一柄“雙刃劍”？

免疫抑制劑對器官移植的貢獻自然不言而喻，然而值得一提的是，免疫抑制劑不僅會阻礙排斥反應發生，也會對機體抵御病原體入侵的能力形成干擾，這樣一來，接受免疫抑制治療的患者會不可避免地處在感染性疾病的高患病風險之中。更加令人擔心的是，T淋巴細胞的另一個重要功能，正是監視并清除體內由于基因異常而惡變的細胞，從而防止癌癥的發生，而抑制T淋巴細胞功能的藥物，也會不同程度上增加移植受者患上惡性腫瘤的風險。

對于移植受者而言，盡管大多數基本的針對病原體的免疫反應并未受損，但當受者接觸一些需要免疫系統“特殊對待”的病原體（如結核分枝桿菌、各種真菌，以及不會導致正常人患病的“機會性病原體”等）時，受損的T淋巴細胞功能會直接導致免疫系統無法對這些病原體發動攻擊，受者便很容易患上此類病原體導致的嚴重感染。尤其是近些年來，免疫抑制手段的進步使得很多移植受者得以存活5年、10年甚至更長時間，在這些長期生存的受者之中，各種感染的發生不僅會直接影響壽命，也會造成生活質量的嚴重下降。

除此之外，移植受者居高不下的惡性腫瘤發病率，也在一定程度上阻礙了器官移植的發展。維持移植器官存活所必須的免疫抑制治療基本會對T淋巴細胞造成完全抑制，這直接導致T淋巴細胞監視清除惡變細胞的能力受損；此外，很多機會性病原體（如感染了大多數正常人的Epstein-Barr病毒）本身即可在免疫系統缺陷的情況下導致腫瘤，這些和機會性病原體相關的腫瘤往往惡性程度更高、更加難以治療。移植患者中最常發生的惡性腫瘤為各種皮膚癌（如基底細胞癌、鱗狀細胞癌和惡性黑素瘤）、淋巴瘤（尤其是和Epstein-Barr病毒相關的一些淋巴瘤，以及移植患者獨有的移植后淋巴增生障礙（PTLD）），以及和人類乳頭瘤病毒（HPV）相關的宮頸癌、口腔癌等。

針對免疫抑制劑帶來的種種負面效應，醫學界的對策則是尋找對免疫系統干擾更小、抑制排斥反應更具特異性的免疫抑制劑，然而除了前面所述的西羅莫司和依維莫司能顯著減少惡性腫瘤發病率（這一效果部分是因為它們能夠對細胞增殖具有廣泛的調節作用，依維莫司更是廣泛應用的抗癌藥物），其他的療法仍難取得突破性進展。

器官捐獻，何時才能突破障礙？

器官移植的重重阻礙之中，最具威脅、也是和普通大眾相關度最高的，恰恰就是器官供體的短缺問題。不僅僅是在中國等深受“身后留全尸，方可入土為安”這一傳統觀念影響的東亞國家，很多歐美發達國家近些年來也面臨捐獻器官的身故人士大幅減少、器官移植嚴重受供體數量限制的困境。而器官捐獻的推動受阻，帶來的影響可遠非大家所想象的那樣簡單。

器官供體的短缺所帶來的最著名影響，就是使不少有望重獲新生的終末期器官衰竭患者在痛苦中去世。由于目前供體-受體的數目嚴重不匹配，加之像透析那樣的器官替代療法并不適用于所有患者（更何況終末期肝病還沒有非常有效的器官替代療法），全球范圍內每年都有許多患者受這樣的情況所迫，只能放棄生的希望，接受姑息治療。此外，供體短缺導致器官替代療法（如終末期腎病的透析、晚期心力衰竭的左心室輔助裝置）的發展，但器官替代療法的長期療效并不理想，有時甚至會為未來的器官移植形成障礙（例如左心室輔助裝置存在嚴重的感染問題）。而供體短缺所催生的“移植旅游”（即患者為接受移植而前往供體豐富的發展中國家就醫）現象不僅會加重器官非法買賣的問題，還會在一定程度上增加移植受者的感染、手術意外等風險。

目前為止針對器官供體短缺問題，國際上依然缺乏有效的解決手段。要想緩解器官供體短缺帶來的困境，消除民眾心中對器官捐獻的誤解是最有效的方法。不過在這一方面，各國恐怕要有很長的路要走。