什么？疫苗里面也有“合法添加劑”？

太長不看版：疫苗佐劑可以增強疫苗效果，而且對人體幾乎不產生副作用。

現在很多人在打針吃藥時，已經養成了先看說明書的好習慣。如果在疫苗說明書上看到成分一欄寫著“……、氫氧化鋁”，千萬不要想到含有鋁的“毒油條”而擔心不已，疫苗里的鋁那點含量不足以對人體產生毒副作用，而且還能幫助疫苗更好地發揮保護人體的功能。

疫苗佐劑是什么

疫苗佐劑（vaccine adjuvant）是一類可以增強或改善疫苗效果，又對接種疫苗的人或動物幾乎沒有毒副作用的化學物質。

最初的疫苗佐劑是通過提高疫苗中抗原的免疫原性來發揮功能的。所謂“免疫原性”，指的是物質進入人體后誘發免疫應答的性質。具體來說，是與免疫細胞抗原受體相結合，刺激免疫細胞活化、增殖、分化，產生抗體和致敏淋巴細胞的性能。

有時，疫苗的免疫原性較弱，就會導致一些人接種疫苗后無法產生足夠的免疫應答，體內不產生抗體，或產生的抗體量不足以形成保護。在這樣的疫苗中加入疫苗佐劑，就能切實提高疫苗效果，確保更多人接種疫苗后能產生對相應病原體的免疫力。

而從生產疫苗的層面來說，疫苗佐劑的應用，能夠減少抗原的用量，從而提高疫苗的產能，降低疫苗的價格，讓更多老百姓能用得上疫苗。

再一方面，傳統的疫苗都是由滅活或多次傳代培養減毒的病原微生物直接制備而成，其中除了特異性的抗原成分，還含有很多培養基殘留、病原微生物除抗原外的其他部分等雜質，這些雜質往往也能刺激人體免疫系統，充當了佐劑的角色。而隨著重組DNA技術的興起和提純技術的不斷精進，如今疫苗的純度越來越高，里面除了抗原，不再含有那些五花八門的雜質，對免疫系統的刺激小，免疫原性也隨之降低了。因此，新型疫苗的發展，對疫苗佐劑有著更強的需求。

疫苗佐劑發展史

從18世紀末英國醫生Edward Jenner發明預防天花的牛痘疫苗以來，人用疫苗已經有了逾200年的歷史，但疫苗佐劑誕生至今只有不到100年。

1925年，法國微生物學家Gaston Ramon在制備白喉抗毒素時，偶然發現免疫部位發生膿腫的馬匹，產生抗血清的能力更強，于是他嘗試著在給馬注射白喉類毒素時，故意添加面包屑、木薯粉等無毒的物質，期望能引起馬匹發生無菌性膿腫，結果發現這些添加劑中，木薯粉最能顯著增強抗毒素反應。Ramon據此提出了佐劑的概念，adjuvant源于拉丁文“adjuvare”，意思是“援助”。

（就是可以吃的木薯粉）

1926年，英國免疫學家Alexander Glenny和同事們發現，鋁鹽具有優秀的免疫佐劑效應，此后，鋁鹽成為了第一種人用疫苗佐劑。最早的鋁佐劑疫苗是用氫氧化鋁共沉淀的方式來制備的白喉類毒素，于1934年研制成功。直到今天，鋁佐劑（包括氫氧化鋁、磷酸鋁）仍然是應用最廣泛的人用疫苗佐劑。

隨著科學技術的發展，新型的疫苗佐劑也不斷被研發出來。例如可降解納米微球，它可以將抗原精準地遞送給免疫細胞，而又不會引起肉芽腫等副作用。

在分子免疫學不斷取得突破的今天，許多細胞因子也被人們發現，它們源于人體自身，是免疫系統的正常工作流程中的一部分，負責傳遞信號等功能。這些蛋白質也能作用于相應的免疫受體，通過不同機制促進接種疫苗后人體產生免疫應答。因此，多種細胞因子也被嘗試用作疫苗佐劑。

疫苗佐劑安全嗎

作為直接注射入人體的物質，安全性當然是備受關注的。這一點，不僅社會大眾在乎，科學家們更在乎，只有經過足夠多的測試，安全性經得起考驗的佐劑，才會被批準作為人用疫苗佐劑。

早在疫苗佐劑研究初期，美國免疫學家Jules Freund研制成功了兩種油包水乳劑形式的疫苗佐劑，被稱為弗氏佐劑，對多種疫苗均具有良好的佐劑活性。但由于副作用較大，最終未能被批準作為人用疫苗佐劑使用，但廣泛用于實驗研究和獸用疫苗。

弗氏佐劑引起了人們對佐劑安全性和有效性的思考，各國科學家針對佐劑的一系列研究也因此展開。1961年，McKinney和Davenport等人研究表明，弗氏佐劑的有效性主要基于緩釋抗原和引起局部炎癥反應。

1980年Edelman提出疫苗佐劑應達到的安全性標準至少要包括：1、不引起自身免疫性疾病和過敏反應，不致畸，副作用發生率低到可接受的范圍內；2、化學組成明確，不致癌，可體內降解；3、活性特異于疫苗抗原而不具有廣泛的免疫激活作用。

目前，被應用于成熟上市的疫苗產品中的佐劑，安全性都是經過審慎考察的，我們不必擔心疫苗佐劑危害人體健康。

疫苗佐劑的機制

疫苗佐劑的免疫學作用，主要可以歸納為三個方面：1、使抗原在恰當的時間，被運送到合適的地點，從而啟動和維持人體免疫應答，最終產生有效的免疫記憶或免疫效應；2、有些免疫細胞若要被充分激活，除了需要抗原信號，還需要共刺激信號和細胞因子信號，疫苗本身只能提供抗原信號，佐劑則可以協助提供其它信號，共同促使免疫細胞激活；3、調控免疫應答的強度和類型。

最常用的鋁佐劑的作用機制就屬于第一個方面，能夠將抗原儲存在注射局部，然后逐漸緩釋，通過持續刺激免疫系統，引起更強、更有效、更持久的免疫應答。還能在注射局部形成小的無菌性炎癥反應，引起更多細胞因子釋放、免疫細胞聚集，促進免疫應答的形成和維持。

（國外教科書上的疫苗佐劑機制示意圖）

【參考文獻】

Del Giudice G, Podda A, Rappuoli R. What are the limits of adjuvanticity? Vaccine, 2001, 20 (Suppl1): S38-S41.
Singh M. Vaccine Adjuvants and Delivery Systems. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons Inc, 2007. 1-444.
Davies G. Vaccine Adjuvants: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology, 2010, 626: 1-310.

發表于 2017-07-22 00:00
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