劇毒藥品，也能成為治病良藥？

關于砒霜，也就是三氧化二砷這種東西的描寫，我們早在四大名著之一的《水滸傳》中就已經看到了。可憐的武大郎被戴了綠帽子不說，最后還突然“暴斃”，但真實死因卻是被在飯菜中下了砒霜。而在今天，砒霜這種劇毒的化學物質卻反而成為了治療一種曾經的“惡魔”——急性前髓性白血病（APL）的良藥，挽救了無數患者的生命。無獨有偶，在醫學上，這類兼具劇毒和療效的藥物，實際上并不少見。

硝普鈉：塵封于藥房的“掃地僧”

“硝普鈉是一種紅色的鹽，放在醫院藥房落滿塵土的架子上。只有當一名敬業的醫生確定有人出現高血壓危象之時，它才會偶爾走出藥房。”

上面這段看起來似乎很夢幻的文字，來自頂尖醫學雜志《英國醫學雜志（BMJ）》對硝普鈉的描述。幾乎所有醫生都會毫不猶豫地認為，硝普鈉是一種強效有力的降壓藥，在各種需要緊急降低血壓的關鍵時刻（例如手術期間突然出現的高血壓，或是疾病引發的高血壓危象），它總是醫生們的不二選擇。然而和其他藥物相比，它的出場頻率實在是太低了，很多時候只能如同BMJ描述的那樣，放在藥房的角落。這一點完全是因為硝普鈉是一把徹徹底底的雙刃劍，醫生們因此不得不只在必要時刻才使用它。

硝普鈉，在化學上也被稱為亞硝基鐵氰化鈉。從這個名字中我們就可以看出，它和大名鼎鼎的劇毒物質——氰化物有著密切的聯系。事實上，硝普鈉獨特的化學結構讓它同時擁有著雙重身份：一方面，它進入人體后可以充當血管“信使”一氧化氮（NO）的供體，為組織提供可以舒張血管的NO，從而快速有效地降低血壓；另一方面，它自身在發揮完作用后，也會有一小部分在體內轉化成氰化物，再進一步轉化為硫氰化物而排出。

對正常人而言，硝普鈉在體內生成的氰化物量很小，并且在一定時間內就會消失的無影無蹤，這完全依靠于人體自身的代謝能力。然而，倘若患者的體質無法在短時間內完成這一必要的轉化（例如存在肝腎功能的異常），或是醫生輸注它的速度太快，以至于身體無法及時把全部有毒產物轉化，就會造成氰化物中毒，嚴重時可危及生命。因此醫生在使用硝普鈉時，往往相當謹慎，有時還需要不時抽血來監測患者體內硝普鈉的代謝情況。

此外，硝普鈉的穩定性很差，稍不留神就會自己變成氰化物，所以它只能“現用現配”，注射時還要套上遮光的黑紙或是鋁箔。

砒霜：從殺人毒物到抗癌良藥

1988年，中國學者在頂級血液學雜志《血液（Blood）》上的一篇論文，震驚了整個醫學界，因為論文中所采用的一種特殊療法，居然能降伏素有“惡魔”之稱，擁有著高死亡率但又很難治療的一種白血病，也就是APL^[1]。而在近10年之后的1997年，中國學者再次在《Blood》發文，宣布已經找到了對治療失敗后的APL患者的全新療法，而這一療法的主角，居然是婦孺皆知的毒物砒霜^[2]。

從古至今，砒霜這種物質除了極少數時候用于治病救人之外，基本都是各種暗殺事件的主角。畢竟它的毒性十分巨大，下毒后又不易察覺，最常見的中毒癥狀（腹痛、水樣腹瀉等）還容易和疾病相混淆，使得它“當之無愧”地成為了最受歡迎的毒物。而從19世紀20年代開始，科學家們還發現，砷這種元素和某些癌癥的產生實在是撇不清關系，它也從這時起被看作是重要的環境毒物^[3]。

然而，砷也并非一無是處。在東西方的傳統醫學中，砒霜、雄黃等砷化合物一直被用于治療某些疾病，而在青霉素發明之前，脫胎自染料的砷化合物一直都是治療梅毒的不二選擇。直到現在，砷化合物美拉胂醇還是治療一種頑固又致命的寄生蟲病——晚期非洲錐蟲病的唯一手段（盡管它的副作用很驚人）。這令不少科學家不禁聯想，砷化合物有沒有可能會在某個尚未被攻克的領域，起到重要的作用呢？

從20世紀70年代開始，中國東北的一些醫院就開始嘗試性地用砒霜（三氧化二砷，ATO）來治療APL患者，取得了令人震驚的療效。可惜的是，當時國內尚沒有開展大型臨床研究的條件，使得這一療法只能做小范圍試用。直到科研和醫學條件逐步進步的80年代末，中國學者發明的以全反式維A酸（ATRA，該藥原被用于治療“青春痘”）為基礎，能讓白血病細胞“改邪歸正”的APL治療方案震驚了世界，ATO才被世人所重新回顧。

首先是在1996年，ATRA療法的發明者王振義院士的學生陳竺，在《Blood》上發表封面研究，證實了ATO治療白血病的機理。原來，絕大多數APL患者的發病，和慢性髓性白血病（CML）類似，都是因為患者基因上的“惡魔開關”被啟動了（感興趣的可以閱讀舊文《白血病克星格列衛是怎樣誕生的？》）。在APL中，這一“惡魔開關”是由15號染色體上的前髓性白血病（PML）基因，和17號染色體上的維A酸受體（RAR）基因所構成的，生成的產物——PML-RARα蛋白則導致了APL的發生。而ATO一方面可以損傷帶有這一特殊“惡魔開關”的白血病細胞，另一方面也可以阻斷特殊蛋白的致癌作用，從而達到治療APL的目的。

1997年，陳竺領導的、來自上海瑞金醫院和哈醫大一院的團隊進行了一個小型（只有15名患者）的研究，但因為研究中所顯現出的ATO療效實在是太出眾，研究成功發表于《Blood》。從此開始，陸續有大型研究來證實陳竺的判斷，ATO這種曾經的“毒藥”，也正式成為了APL患者的救命藥。目前為止，通過中國學者發現的兩大APL治療方案，該病的總體治愈率已經突破了80%，成為急性髓性白血病中治愈率最高的一種。

【參考文獻】

[1] ME Huang, et al. Use of all-transretinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood Aug 1988, 72 (2) 567-572

[2] ZX Shen, et al.Use of Arsenic Trioxide(As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. ClinicalEfficacy and Pharmacokinetics in Relapsed Patients. Blood May 1997, 89 (9) 3354-3360

[3] Bishop C, Kipling MD: Arsenic andcancer. J Soc Occup Med 28:3, 1978

[4] Kenneth Kaushansky , et al.《WilliamsHematology》,8E

[5] Roland T.Skeel, et al. 《Handbook ofCancer Chemotherapy》，8E