癌癥，可以早發現早預防嗎？

什么是癌癥？

首先需要認識一點的是，癌癥是一種什么疾病，癌癥也就是惡性腫瘤，就是人體細胞發生了基因突變導致的惡性的、失控性增殖。這是癌癥這個疾病目前為止最精確和簡潔的定義，也就是沒有基因突變一定不會導致癌癥。

我們為何會有癌癥這個疾病？

我們人體是有細胞組成的，大大小小的器官都是細胞組成，人體的細胞不斷更新換代，細胞也接觸一些有害的環境，如紫外線燈、霧霾、乙肝病毒等等，這些都會導致人體的細胞發生基因突變，當然不是所有的基因突變都能導致癌癥，其實只有很關鍵的基因，在恰當的位置發生突變才有致癌的可能。

人體有3萬多個基因，只有少數的與細胞分裂和增殖極為相關的基因才會導致癌癥，這些基因如EGFR、ALK等。只要我們人的壽命足夠長，接觸的環境有害因素足夠多，其實是有足夠概率會產生癌細胞的，有統計說我們每個人都曾經產生過很多癌細胞，只是這些癌細胞多數沒有發展成為癌癥。這主要是我們人體的免疫系統的監控和剿滅，另外癌細胞如果不能成功誘導血管，它們也是長不大。

癌癥的預防和及時發現

關于癌癥的預防和及時發現一直是一個治愈癌癥的理想，也就是讓癌癥在轉移之前徹底切除，這就可以認為是徹底治愈了。但是目前來說還比較悲觀一點，因為我們最先進的影像學技術如PET-CT也只能看到0.5厘米大小的腫瘤病灶，而且PET-CT做一次要8000到1萬人民幣，具有一定的輻射性，所以這種技術做腫瘤早期診斷不具有可行性。

我們常規體檢使用的胸片對于肺癌的發現毫無意義，根本發現不了早期肺癌。一項研究證實低劑量螺旋CT對于肺癌高危的患者有早期診斷的價值，不過這也是具有輻射性，所以目前推薦是對65歲以上，經常抽煙的高危人群進行篩查。

影像學技術對于腫瘤的早期診斷似乎是沒有盼頭，至少目前為止是沒有什么指望，一個好的策略是分子診斷，即在分子水平檢查腫瘤相關的蛋白、基因突變片段等，這個是未來的希望所在。如下圖所示，在細胞學水平，或者分子水平，有助于早期發現癌癥，在較早的時候，也就是沒有轉移之前切除它，達到治愈的目的。

在分子水平，我們常規體檢使用的腫瘤標志物有參考意義，但不能作為診斷腫瘤的工具，一個是沒有腫瘤的人，其他的一些良性疾病也會導致腫瘤標志物大幅上升。另外一部分腫瘤患者，也就是已經診斷為腫瘤的人，他們的腫瘤標志物如CEA是不敏感的，在正常參考值之內。不過對于腫瘤標志物敏感的患者，經常每個月監控CEA等指標的變化，可以作為一個是否腫瘤進展的工具，如果CEA大幅上升提升有復發的風險，這個是比CT影像要領先一點。

目前比較集中的一個研究領域是循環腫瘤細胞（CTC）和循環腫瘤DNA（ctDNA），原理上是這樣的，惡性腫瘤——也就是癌癥，在很早的時候，就開始向血液里釋放完整的癌細胞，我曾經看到的文獻介紹，1g的癌病灶每天向血液里釋放100萬個完整的癌細胞，這些癌細胞是癌癥發生轉移的根本原因。

當然絕大多數都不能轉移成功，否則患者的身體就成了篩子了。這些循環腫瘤細胞會在一段時間內裂解，死掉，里面的內容物就釋放到血液里了，其中包含他們的DNA（遺傳信息的載體），固定在患者身體的病灶也會每天有癌細胞凋亡，釋放很多的DNA入血，這些從癌細胞裂解釋放的DNA就叫做循環腫瘤DNA，它們在血液里半衰期是幾個小時，不過不斷被降解，不斷被產生。

因此原則上可以抽血檢測這些癌細胞裂解釋放的DNA來達到早期診斷癌癥的目的，見下圖所示。但是ctDNA檢測不是100%確定的，有時晚期腫瘤患者也有抽血測不到任何基因突變的情況，因此這個檢查技術的靈敏度還是需要進一步提升。

一個真實的故事

協和醫院檢查出一個達官貴人的肺部有個小結節，這個結節非常小，很大概率只是良性的，可以不需要管，也有可能是惡性腫瘤，如果不管就悔之莫及。

這種情況下是切除肺部相關的肺葉，還是暫時觀察一段時間？如果是惡性腫瘤，觀察期間會不會轉移呢？如果采取穿刺活檢也是不可能的，因為病灶較小穿不準，再就是容易穿刺的時候帶出來很多癌細胞，導致擴散和傳播。

所以當時就采取了抽取外周血，緊急運往基因檢測公司檢測血液里是否有癌癥相關的基因突變，因為沒有跟癌癥發生相關的基因變異是不會導致癌癥的。最后恰好發現了是惡性癌癥的分子證據——存在相關的癌癥基因突變，這名患者做了外科手術，后面發現確實是惡性腫瘤，幸虧比較早期，沒有發生轉移。這是一個真實的，利用血液檢測ctDNA而受益的故事。但不是所有的早期癌癥患者都可以這樣幸運，因為靈敏度和特異性仍需要提升。

除了腫瘤細胞裂解釋放的DNA（ctDNA），我們也可以抓取血液里完整的腫瘤細胞（CTC），強生公司的CellSearch儀器是可以對一管靜脈血的循環腫瘤細胞進行計數，這個儀器在中國被批準用于乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌的預后評估，比如一個患者抽血，發現10毫升血液里有多余5個以上的循環腫瘤細胞，則可以判斷患者預后不是很好，如下圖是強生公司CellSearch儀器。

當然這種儀器捕獲的細胞不能區分是死細胞還是活細胞，最近也發現有其局限性，也不斷有新的基于CTC的設備出現。目前基于CTC的癌癥早期診斷（注意不是預后）還是局限在科研階段，沒有做到臨床應用。

如果我們問一個問題，我們真的不能做到癌癥的早期診斷嗎？

答案是否定的，我自己認為未來可以做到腫瘤早期診斷的技術是Exosome，也就是外泌體。在做腫瘤診斷產品研發的時候，比較喜歡去一些網站閑逛，偶然看到Exosome就認為這是趨勢。外泌體是細胞正常吐出的小囊泡，這些小囊泡里含有大量的信號分子，如DNA，RNA等，細胞通過吐出、吸收這些小囊泡進行傳遞信息，外泌體也被稱之為人體的聯邦快遞系統。

癌癥細胞也分泌大量的外泌體，里面含有特有的信號，用來去誘導血管生長到它們附近，去抑制免疫系統，或者去馴化人體的一些器官（就是誘降，否則癌細胞根本很難轉移成功的），所有的證據都表明，惡性癌癥早期的分子事件是外泌體，這要比循環腫瘤細胞（CTC），循環腫瘤DNA要早（ctDNA）早很多的，因此我們可以通過抽血、或者采集尿液去收集外泌體，監控外泌體里信號分子譜是個什么情況，用來和大數據進行比較就可以對很多癌癥進行早期診斷。見下圖，可以看到細胞分泌的外泌體。

電子顯微鏡下的外泌體

這里需要說明，不是隨便弄一種什么分子可以做癌癥的早期診斷的，癌癥的早期診斷應該是很多信號的匯總，進行一個系統的判分，這樣才能做到早期診斷。所以很多網上說的，抽血幾分鐘診斷癌癥都是忽悠人的。

癌癥是一類疾病，除了頭發和指甲外，其他人體器官都可能發生癌癥，怎么有一種分子可以預測癌癥呢，而且你知道了有癌癥，也不能知道是哪個器官發生了啊，所以要做到癌癥的診斷和準確地定位，一定是需要多個分子診斷數據的參數指標，所以未來癌癥的早期診斷一定是個大數據的東西。

據悉目前美國安德森癌癥研究中心等很多機構都在從事基于外泌體的癌癥早期診斷研究。未來甚至可以改造這些外泌體，里面裝上藥物，作為自殺性導彈攻擊癌癥。

我們人類可能終究逃避不了癌癥，因為這是個進化的疾病。但是未來應該有很多辦法，包含早期癌癥的診斷。目前是沒有辦法的，即便是有遺傳性腫瘤基因變異也不是一定會得癌癥（如安吉麗娜·朱莉的BRCA基因突變），沒有遺傳性基因變異也不是高枕無憂，90%的癌癥都不是遺傳性的。所以我們還是要期待外泌體，以及代謝組等多種參數指標的大數據，這樣來解決癌癥的診斷、治療和預后監控的問題。

編者：翱宇

發表于 2017-01-10 00:00
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