腫瘤的治療和耐藥：從進化的角度思考和應對

我所接觸的很多患者存在耐藥的情況了，基因檢測結果清晰地顯示EGFR基因T790M和C797S順勢構型，但是就是沒有辦法，暫時也沒有藥物。即便是模仿EAI105在老鼠模型的試驗，把這個藥物和愛必妥聯合使用，誰知道有多少有效率，要知道這個I期臨床試驗結果都沒有。或者，我們應該退一步思考一下，是不是抗癌之戰的策略上出現了問題，即便多少次提倡與癌共舞，但是我們總是抑制不住要把盡可能多的藥物使用上，目的是把腫瘤細胞徹底地殺干凈。或者它們根本就是殺滅不干凈。

一、腫瘤是體細胞的一種進化

腫瘤從某種程度上可以說是一種進化的玩意，也有一本書講腫瘤與進化的關系。電影《超體》也提到：細胞在環境適宜的時候選擇繁衍，在不適宜的時候選擇永生，腫瘤細胞不受控制的瘋狂分裂，在分裂和凋亡上失控，倒是有點像永生。不過癌細胞自己是沒有智慧思考到自己殺死了人體宿主，自己根本沒有辦法永生，它們做的只是瘋狂地奪取養分，瘋狂地分裂增殖、轉移。很多時候，我們可以想象，如果可以和癌細胞對話，告訴它們不要這么猖狂，你們把宿主殺死了，自己也沒有好日子，但是這只是個假想而已。預防腫瘤我們要做的可能很簡單，就如電影《超體》里所說，讓人體細胞生存的環境適宜，潔凈的飲食、空氣和水，健康的心態，適當的運動等等。

腫瘤之所以難以治愈的根本原因在于其異質性，即人體的腫瘤細胞不是完全一樣的，否則一個藥物下來肯定都滅掉了，它們很多種癌細胞群組成的“小社會”，用任何一個藥物都不可能殺死所有的癌細胞。所以那種勸告患者的說法是不對的：“堅強一下啊，乘勝追擊，再做幾個療程的化療，癌細胞就被殺滅干凈了。”因為每一次使用化療藥物只能殺死一定比例的癌細胞，很多時候殺死的更多的是免疫細胞。

靶向藥物也是如此，那些批準上市的靶向藥物不是吃下去就藥到病除，也不是幾天之內就有效了，更不是治愈了腫瘤，而是在生存時間有了一定的延長。不管是多貴的靶向藥物都不是100%的患者都有效，而且注定還是會耐藥。原因很簡單腫瘤具有異質性，而且腫瘤細胞分裂時隨機產生很多基因突變，以增加這種異質性，癌細胞把保持和增加異質性作為其獲取生存優勢的一個法寶。

圖2：腫瘤的異質性，腫瘤病灶里有各種細胞混雜

目前的影像學技術只能觀察到厘米級別的病灶，但是很多的轉移和殘留病灶可能是毫米級別的，這根本觀察不到，所以不是說看不到病灶了就是治愈了，也不能為了追求影像學觀察不到病灶而一味地過度治療。我現在感覺那些能夠長期與癌共舞的人，更多的還是保持自己的免疫系統與癌細胞的一個平衡。如腫瘤學家所說，腫瘤耐藥不是基因突變的問題，而是進化的問題。2016年4月發表在Nature的一篇論文對腫瘤的進化和治療進行了論述，癌度對其進行編譯，以期望可以幫助到那些正面臨藥物耐藥的患者。

二、腫瘤的異質性

2012年科學家對兩個腎癌患者的原發灶、轉移灶樣本進行基因測序，發現即便是同一個患者的兩個樣本，其基因突變也是不同的。每一個患者身上的不同樣本能發現100個突變。

圖3：原發灶、轉移灶，甚至同一病灶不同位置基因突變存在很大差異

腫瘤細胞不斷分裂，增殖，新的突變導致產生新的腫瘤群，表現在一顆樹不斷產生分枝（見下面的圖4）。如果一種治療手段可以直接攻擊那顆樹的主干，也就是最原始的基因突變，可能是效果最好的。有一些藥物是這樣做的，但問題是隨后不久也面臨著復發。

常規治療手段使得“我們如此迷戀腫瘤越小越好，但是忽略了那些殘余的耐藥細胞。”因此如果可以同時靶向腫瘤主干線的多個突變，或者可以有較好的效果。如果使用兩種靶向藥物，或者存在多處轉移的患者使用三種靶向藥物，也許效果會更好。但問題是很多基因突變是沒有靶向藥物的，因此研究者開始將眼光投向免疫治療。

由于腫瘤細胞存在基因突變，因此其細胞表面的抗原與正常細胞的不同，可以被免疫系統識別。研究發現如果癌細胞表面異常的抗原是來源于主干突變（腫瘤進化樹的靠前的樹干），則往往效果較好，患者生存期也較長，這也好理解，因為這樣免疫系統滅掉了多種癌細胞。

目前正在開展的研究-TRACERx，將對850名肺癌患者的治療過程進行追蹤，研究治療的不同階段，腫瘤遺傳變異的進化情況。獲得這項研究的數據，研究者希望可以以進化的角度進行腫瘤的治療。當然這可能會運用細胞治療，不過這可不是前段時間被抨擊的那種細胞治療，而是把那些可以識別腫瘤主干基因突變的免疫細胞挑選出來，擴增并且回輸。

圖4：在治療腫瘤時運用進化生物學的思維

研究者最近開始意識到之前的腫瘤治療存在一些錯誤。醫生使用患者能承受的最大劑量的化療，希望在耐藥性產生之前將腫瘤全部殺滅。實際情況是沒有治療前，那些耐藥突變就存在了。那些耐藥細胞之所以很少，是因為耐藥性往往也意味著適應性的降低，如果使用大劑量化療，反而使得那些原本不具有生存優勢的耐藥細胞獲得了生存優勢。這好比是一把雨傘，下雨的時候雨傘是好東西，但是沒有下雨的晴天，雨傘是一個負擔，癌細胞會傾向丟失耐藥基因。因此如果能巧妙地利用腫瘤細胞群之間的競爭，這將有助于患者長期獲益。

研究者在移植了乳腺癌細胞的老鼠身上開展的研究發現，這一進化思維是管用的。

第一組老鼠使用能耐受的大劑量紫杉醇，一旦治療停止，腫瘤很快就復發了。
第二組老鼠使用的是跳躍計量，即時而高計量，時而低劑量，但效果也不理想。
第三組老鼠使用可耐藥的大劑量紫杉醇，一旦觀察到腫瘤縮小，立即降低藥物計量，效果非常明顯。5只老鼠的3只甚至不再需要藥物了。

這其實就是利用了腫瘤的藥物敏感細胞和耐藥細胞的競爭關系。最近新英格蘭醫學雜志有個報道，在ALK靶點上有一個經典的案例，即一個患者開始使用第一代靶向藥物克唑替尼，耐藥后使用了第三代ALK抑制劑3922，后來3922也耐藥了，患者的肝部病灶出現了增殖，基因檢測發現了L1198F突變，這個突變竟然對之前耐藥的第一代ALK抑制劑克唑替尼敏感。腫瘤學家認為可以巧妙地引導腫瘤按照這一路線發展。他們以一個故事來展示這個思路：

為了消滅老鼠，引入了老鷹，但是老鷹只能在空中殺滅在空曠地方出現的老鼠，藏在灌木叢的老鼠則發現不了。為此再引入一個老鼠的天敵——蛇，蛇伏擊藏在灌木叢的老鼠，但是跑到空曠地方的老鼠則沒有辦法，因為空曠地方老鼠能輕易地觀察到蛇的出現就逃走了，但是躲在空曠地方的老鼠又可使用天空的老鷹來解決。通過老鷹和蛇的交替使用，可以把老鼠給極大地限制住。

對于肺腺癌患者來說，有很高的概率存在EGFR突變，使用第一代靶向藥物特羅凱或易瑞沙后，逐漸產生了T790M耐藥，因此可以再次使用第三代靶向藥物奧希替尼，但是奧希替尼也會耐藥，產生最開始我們所說的C797S。因此澳大利亞墨爾本彼得?麥卡勒姆癌癥研究中心的科學家準備進行這樣的一個臨床研究。

存在EGFR突變的患者首先使用第一代靶向藥物，特羅凱或者易瑞沙。
患者出現耐藥后，且確定是T790M突變導致的耐藥后，更換至第三代靶向藥物奧希替尼（AZD9291）。
使用外周血做樣本，監控血液里T790M突變的頻率下降情況，如果T790M突變比例出現大幅下降，則更換至第一代靶向藥物。
繼續監控血液樣本中T790M突變出現的頻率，如果開始出現大幅度上升，則更換至第三代靶向藥物。
一代和三代靶向藥物輪換，利用腫瘤細胞間的競爭，達到患者長期獲益的目的。

這個臨床試驗是否已經開展了不得而知，也沒有人能保證這個策略一定管用。這個臨床試驗有這么幾個問題：

第一，目前抽血做基因檢測的價格還是比較高的？很多家庭承擔不起這樣反復抽血檢測。

第二，使用什么技術跟蹤檢測T790M出現的頻率？T790M出現的頻率真實反映體內癌細胞的比例嗎？二代基因檢測技術檢測血漿游離腫瘤DNA的靈敏度也需要提高，有時測不到。某些PCR的檢出測靈敏度不錯，但是有的PCR方式不能給出來T790M的突變頻率。

第三，癌細胞也許會向其他耐藥基因和位點進化，如c-MET擴增，下游KRAS等激活等。

以上這些問題值得思考，當然癌度相信也應該有辦法克服。一個辦法是使用數字PCR監控EGFR和ALK的這些突變位點，數字PCR可以進行定量，靈敏度高于ArmsPCR，而且價格也較為合適。

癌度結語：

很多時候患者出現C797S和T790M順勢構型的時候，我自己也會很遺憾。因為我這里也沒有答案，在該論文翻譯至結尾時，我想起了一個案例。患者存在多種基因突變，EGFR基因19外顯子缺失突變，T790M突變，C797S突變（且為順勢構型）。當時鑒于19外顯子缺失突變比例非常之高，建議患者只使用特羅凱，過一段時間更換至AZD9291。

我們還記得家屬反映患者使用特羅凱的時候效果很好，但是兩周后更換至AZD9291時效果則不行。也許不能給出“兩周”就換藥這么一個建議。而是應該借助血液檢測手段，T790M頻率增加了再更換，或者腫瘤標志物在使用特羅凱的時候下降，突然開始快速升高再換。

用進化的思維去應對腫瘤的耐藥，利用這個思想巧妙地與腫瘤進行周旋，達到長期獲益，也許是目前對那些棘手的耐藥基因突變的一個思路。如您有這方面的經驗或者問題，歡迎搜索微信公眾號“癌度”，了解更多關于腫瘤和基因的資訊。

編者：翱宇

參考文獻：

1、Willyard C，Nature. 2016 Apr 14;532(7598):166-8.

2、Klement GL, et al., Sci Transl Med. 2016 Feb 24;8(327):327fs5.

3、Gerlinger M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.

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