治病救人與保護動植物，如何在二者之間達成平衡？

作為中國古代的一個頗具吸引力的神話故事，“神農嘗百草”的故事不僅因神農為治病救人而冒生命危險“嘗百草”的奉獻精神而為世人稱贊，它也是遠古時期的人類發現、利用植物來源藥物的過程的真實寫照。在科技發達的今天，盡管我們所使用的藥物已有很大一部分是來自于現代化的藥物分子庫，但從動植物中發現的各種復雜天然來源藥物，依舊在醫學中扮演著重要的角色。

然而，在我們探索這些來源于動植物的天然藥物的作用之余，也有一個問題在等待著我們解答：我們怎樣才能在有效利用天然藥物治病救人的同時，對提供天然藥物的動植物進行保護，以避免它們因人類活動而瀕危呢？事實上，在人類最近幾次利用動植物來源天然藥物治療頑疾的歷程中，科學家們已經給出了答案。

保護瀕危植物的行動——紫杉醇的故事

很多人都對來源于紅豆杉中的紫杉醇非常熟悉——作為一種有效的抗癌藥物，紫杉醇對包括肺癌、卵巢癌、乳腺癌在內的多種致命癌癥有著很好的療效。因此自1993年紫杉醇大規模應用于臨床以來，它便成為了非常重要的抗癌藥物，不僅為廣大癌癥患者們帶來了新的希望，也讓研發生產紫杉醇的藥企獲得了豐厚的回報。

然而，在紫杉醇上市之后，一個問題也開始浮出水面：在當時，人們只能通過剝取幾種紅豆杉的樹皮，對樹皮中的化學物質進行提純和分離來生產紫杉醇，而剝皮操作本身即對紅豆杉的生長有極大影響，這幾種紅豆杉在全球范圍內的數量也并不是很多。而隨著時間的流逝，全球范圍內對紫杉醇的需求量穩步上升，能夠提取紫杉醇的紅豆杉也終于陷入了瀕危狀態。保護環境還是治病救人，在此時此刻成為了一個棘手的難題。

對于絕大多數來源于自然界的藥物，最有效也最經濟的生產手段，自然是通過有機合成手段來人工批量合成藥物。然而對于紫杉醇及同類的紫杉烷類藥物而言，這一手段曾經并不切實際——紫杉烷類藥物的核心為一個紫杉烯環，該環的人工合成難度太過巨大，以至于當時根本無法商業化合成。

紫杉醇（左）和紫杉烯（右）的結構式，具有如此復雜結構的化合物，在很長一段時間內都是無法通過有機合成手段來獲得的

不過，正所謂“皇天不負苦心人”，在無數科學家的研究過后，人們終于找到了可以不必合成紫杉烯環的紫杉醇合成方法——通過采集幾種無瀕危風險紅豆杉的枝葉（這種行為不會對紅豆杉的生長造成影響）獲得含有紫杉烯環的化合物10-去乙酰基巴卡亭III，再對這一化合物進行簡單的修飾工作，即可得到紫杉醇及類似藥物。這一過程不僅不會對紅豆杉的生長發育造成影響，還可以在不明顯提高成本的前提下保護紅豆杉，可謂一舉兩得。而在隨后的研究工作中，又有科研人員成功發現了多條利用簡單化合物全合成紫杉醇的路線，盡管這些路線最終未能得以商業化應用，但是仍然為后續的相關工作提供了重要基礎。

治病救人面前，科學家如何保護瀕危動植物？

曾經導致大量紅豆杉植被受到破壞、數種紅豆杉陷入瀕危境地的紫杉醇提取工業，如今則是自然資源保護與利用的旗幟，這還要歸功于科學技術的進展。在有機合成得到極大發展的今天，很多對人類有重要價值的天然復雜有機化合物都可以通過全合成或半合成的途徑來獲得，而相比起大量采集天然動植物對環境的破壞，有機合成過程的環境風險完全是可控的。通常情況下，針對天然復雜有機化合物的合成研究需要經歷如下幾個環節：

物質分析與結構測定：由于天然復雜有機化合物通常有著極其復雜的結構（例如大環、多環、萜烯核心），因此在決定合成之前，通常需要對其具體結構、原子間成鍵形式等進行分析測定，此類分析測定通常僅需要極少量化合物樣品即可完成，而樣品通常來源于動植物。
逆向設計合成路線：對于絕大多數有機合成反應而言，“逆向合成”的路徑永遠是首要選擇。該路徑從完整的有機化合物出發，逐步思考將其拆分為各種簡單物質的途徑，在最終得到多種簡單物質之后，只需將拆分途徑逆向進行，即可利用簡單化合物合成原有的復雜有機物。
考慮復雜部分的合成：很多復雜有機化合物的合成路徑中，最困難的地方無疑便是其中某些復雜核心基團（例如大環、萜烯、多環類化合物）的合成，有些時候此類核心基團可以通過有機合成方法做到全合成，但在某些情況下（例如紫杉醇的合成中），科學家們可能需要借助自然界存在的、產量豐富的有機化合物來為合成路線中引入復雜部分。
反應的流程優化：在很多情況下，盡管科學家們已經設計出了針對該化合物的有機全合成（或半合成）路線，但這樣的路線可能會因為過于復雜（例如總反應超過20步）或是過于危險（例如需要用到極度不穩定的易爆炸化合物，或是對合成人員有很大毒性的化合物）而難以成功商用。在這種情況下，簡化（優化）部分反應步驟，或是改用另一種途徑完成反應，可以使合成方案更具實際意義，商業化的可能性更大。

天然來源藥物合成——沒有最好，只有更好

紫杉醇合成所經歷的故事，一時間使相當一部分天然藥物研究者的心為之振奮。在此之后，人類同樣通過研究發現了諸多在臨床上有著巨大價值的天然來源藥物，而針對它們的合成工作，也在突破重重困難之后，成為了一段佳話。

在2015年，美國食品藥品監督管理局（FDA）接連批準了兩種治療軟組織肉瘤的新藥：曲貝替定（trabectedin）和艾立布林（eribulin），一時間引起了醫學界的廣泛關注。軟組織肉瘤是一種起源于人體軟組織的腫瘤，由于這種腫瘤的生物學特性和其他腫瘤有著明顯差異，加之其具有非常強的侵襲性，因此針對它的治療（尤其是某些難以治療的類型的治療）已經有很長一段時間沒有突破進展了。不過，這兩種試驗性新藥在臨床試驗階段都展現出了極佳的療效，因此FDA在臨床試驗結束后很快就批準了兩種新藥上市。

有趣的是，這兩種藥物均屬于天然來源的復雜藥物——曲貝替定來自于古老的海洋生物海鞘，其結構中含有一個非常復雜的多環；而艾立布林則是某種軟海綿所分泌的物質，結構包含有一個高度復雜的大環。盡管軟海綿和海鞘并不是什么瀕危動物，人工養殖也完全可行，但科學家們最終還是將生產藥物的希望寄托在有機合成之上，因為在養殖的軟海綿和海鞘之中提取這兩種藥物的難度很大，產量又低的離譜。

幸運的是，它們的合成工作進展比較順利，科學家們在幾年的研究過后便拿出了商業化完全可行的合成路線。正是基于這些科學家的工作，曲貝替定和艾立布林的臨床試驗得以很快推進，這兩種藥物也分別于2007年和2010年在全球范圍內得到初次批準。當然，光鮮的背后無疑是科學家們的汗水，這兩個藥物的有機全合成反應因為太過復雜，而被媒體稱為“世界上最復雜的有機合成路線”——曲貝替定的商業化有機全合成反應共有18步，而艾立布林的商業化有機全合成反應即使在多次精簡之后，仍有多達62步！