馬兜鈴酸與肝癌的研究到底說了什么？

2017年10月18日，美國科學促進會科學出版學社旗下科學轉化醫學雜志以封面文章形式發布一項由新加坡和臺灣科學家完成的重磅研究成果，稱馬兜鈴酸及其衍生物（以下簡稱AA）與臺灣和整個亞洲肝癌密切相關（論文標題：Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia）。

由于我國乃至整個亞洲都是肝癌高發地區，因此，筆者在發布這則消息是用的標題是“整個亞洲的肝癌高發或與馬兜鈴屬植物作為草藥廣泛使用有關”。

這側消息在微博迅速發酵，很快轉評超過1萬，閱讀量超過200萬。

作為非娛樂資訊，能成為輿論熱點，體現人們對用藥安全和健康的高度關注。

不過，在討論過程中也有人做出各種不同的解讀，比如有人將之解讀為“中藥廣泛存在的AA導致中國肝癌遠高于西方這個醫學”。這顯然是對這項研究的曲解。

那么，這到底是一項怎樣的研究，都說了些什么？

含馬兜鈴酸草藥的廣泛使用可能與亞洲地區肝癌高發有關

簡單來說，研究發現，AA誘導的基因突變廣泛存在于在臺灣檢測的肝癌標本中。同時，在整個亞洲地區的肝癌中也普遍存在AA誘導的突變，而在歐美地區則非常少見。

因此，作者得出結論認為AA及其衍生物與臺灣和整個亞洲肝癌密切相關。

至于筆者所說的亞洲地區肝癌高發這是一個既存事實，并沒有說“AA導致中國肝癌遠高于西方”。

就如同，說一個人背著200斤東西負擔很重。原先說，這200斤中有150斤磚塊，20斤糧食，30斤其他東西。現在發現，這200斤里面其實有50斤黃金。這50斤黃金當然是高負擔的原因之一，而不能說這50斤黃金導致的高負擔。

中國和亞洲是肝癌高發地區

中國乃至亞洲肝癌高發地區，這是一個長期存在的既定事實。

WHO2015年發布的全球癌癥報告中，2012年世界肝癌發生率分布如下。

無論男性還是女性，中國和亞洲大部分地區肝癌發病率都高于世界平均水平，特別是中國和東南亞地區。

其中我國是肝癌發生率最高的國家，加之人口基數大，全球半數肝癌發生在中國。

亞洲肝癌高發的原因

已知肝癌發生的原因有，病毒感染慢性肝炎（乙型、丙型）肝硬化，黃曲霉毒素污染（大米花生等食物），酒精型肝炎和非酒精性脂肪性肝炎肝硬化等。

前兩者被認為是我國肝癌高發的主要原因。后者是歐美國家肝癌發生的主要原因。

特別需要指出的是，近年來脂肪性肝炎肝硬化已經超過酒精肝成為西方國家肝損害和肝癌的最主要的原因。相信這種趨勢很快會向全球漫延，值得警惕。

AA誘導基因突變可能是亞洲地區肝癌一個新發現的原因

大量證據表明某些中藥可以引發肝損害。藥物性肝損害是世界范圍內肝損害的一個重要原因。在我國，中藥性肝損害在藥物性肝損害中占據重要地位。比如，常用的中藥何首烏就有明顯肝毒性。

這次研究發現在中國和亞洲地區肝癌細胞AA誘導的DNA突變負荷高，說明AA誘變可能是亞洲地區肝癌高發的原因之一。

臭名昭著的馬兜鈴酸和含馬兜鈴酸的草藥

AA以及含這類化合物的草藥，因為導致不可逆性肝衰竭和強烈的誘發尿道上皮細胞癌的強致癌性，在全球早已臭名昭著。

早在上世紀60年代，歐洲巴爾干半島部分民眾發生原因未知的腎衰竭，當時被稱為巴爾干半島地方性腎病。

后來研究發現，這些病例都與在當地一間減肥診所使用一些草藥有關，因此又被稱為中草藥腎病。

到90年代初，比利時科學家終于揭開這種不可逆性腎衰竭的謎底，某些草藥中含有的AA是罪魁禍首。因此，最終被稱為AA腎病。

元兇既然確定，國際社會迅速做出反應，1999年英國率先全面禁用所有含AA的中草藥，2000年WHO發出警示并指明AA是一種潛在的致癌物質，隨后的2001年到2005年間歐美以及世界上許多國家，包括我國臺灣和香港，先后全面禁用所有或絕大多數含有AA的中草藥。

這一消息在我國引發了著名的“龍膽瀉肝丸”事件。最終，到2003年我國藥監局也酌情禁用了關木通等3種這類草藥。

馬兜鈴酸誘導基因突變誘發癌癥的研究及進展

在上世紀末，科學家發現AA在導致腎損害同時也有致癌性。

2007年美國研究者認為，AA導致尿道上皮細胞癌的可能機制是誘發人體“抑癌基因”——p53基因發生突變。

2009年，WHO宣布AA為一級致癌物質。

2013年新加坡、臺灣、美國科學家發布的AA誘導尿道上皮細胞癌機制研究論文登上科學轉化醫學網站首頁和當期雜志的封面。

當時的研究發現，AA是尿道上皮細胞DNA突變的強誘變劑。同時也發現也與部分肝癌的發生有關。

再此前后，AA誘導肝細胞DNA發生癌變的研究陸續有報道。

至于具體機制上，我們只需要知道AA與DNA形成穩定的加合物，影響基因的正常表達，導致可能發生癌癥。這種加合物的一個重要特點是一旦形成就非常穩定，不會輕易“離婚”而長期駐留在體內。

AA誘導的這種突變非常具有特征性而且穩定，易于進行檢測，特別適合于進行基因突變印記（通俗說就是突變特征）流行病學研究。

基因突變印記流行病學研究，這也是正是新加坡和臺灣科學家這次研究的基本屬性。

馬兜鈴酸誘導基因突變印記學分析的流行病學調查

2017年10月18日，還是科學轉化醫學雜志，再次以封面文章形式推出新加坡和臺灣科學家有關AA誘導基因突變特征分析的流行病學研究成果。

研究人員總結此前他們自己和他人研究報道的，肝癌細胞中檢測到的AA誘導的DNA突變的一些特征。專業術語稱為基因突變印記，就如同刑偵學上以某人身上粘上某個特征性印記作為他到過某地的證據一樣，科學家以已知的AA誘變印記作為檢測標志，做成一個檢測系統，用來檢測肝癌和對照的正常血液標本中AA誘變印記的存在率。

研究人員在發現臺灣兩家醫院凍干保存的98例肝癌標本中高達78%發現存在AA誘變印記后，將檢測范圍進行擴展。

研究人員利用國際公共資料庫，對世界上1400例肝癌細胞存在的AA誘變特征進行分析。

因此，從性質上來講，本次研究是一項利用AA誘導基因突變印記學分析進行的回顧性流行病學研究，目的是調查世界不同地區肝癌細胞中存在AA誘變的比例，最終反應出來的是含AA草藥使用導致的肝癌在不同地區的分布情況。

結果，正如大家看到的那樣，亞洲地區肝癌AA誘導基因突變的負荷遠遠高于歐美地區。