巔峰辯論：患癌癥只是因為壞運氣嗎？

我們身邊的癌癥患者越來越多了，很多原本幸福的家庭因這個疾病而陷入了泥沼。曾經寫過一部科普小說《癌戰》，這個小說完全免費地連載在豆瓣閱讀上，小說里是一個普通家庭遭遇這種疾病的故事，很真實，但又很讓人感慨。

患上這個疾病，砸鍋賣鐵地治療，或者放棄，不管是對患者還是家屬都是一個問題。今天我們想去探索一個問題是：癌癥為何發生，它真是一種人倒霉而遇到的疾病嗎？

癌癥是一種壞運氣嗎？癌度決不會搜羅什么墻邊小報來拼湊個文章。這里是通過頂級科學雜志《科學》和《自然》中的兩篇論文來進行闡釋，當然這兩篇論文的作者也都是國際研究腫瘤的大牛，這也很好理解，在這兩種刊物上論述癌癥與運氣的文章，沒有一定的級別是發表不了的。

首先解釋下“癌癥”的概念：

癌癥：也就是惡性腫瘤，是人身上的細胞在DNA水平上發生改變（突變），導致失去了正常的生長和增殖的調控能力。只要有癌癥，就一定存在基因突變。只是可能部分是存在于DNA的甲基化修飾等，目前發現跟癌癥相關的基因有幾百個，也有說法是1000多個，但是目前直接和靶向用藥相關的基因只有幾十個。

細胞和細胞分裂，細胞是組成人體的基本功能單位，人有無數個細胞組成，具體數字隨年齡而不同。細胞會不斷分裂成為兩個，替代老舊細胞的凋亡，維持基本的數目。什么時候分裂，分裂成幾個的調控很關鍵，癌癥就是這里出了問題。

正方：癌癥是因為壞運氣

一個多世紀以來，人們已經意識到整個生命過程中，人體的某些組織器官很容易患癌癥（如肺部），而某些器官則不易患癌癥。比如人一生肺診斷為腫瘤的風險概率是6.9%，甲狀腺是1.08%，腦和神經系統的風險是0.6%，盆骨的患癌風險是0.003%，而喉軟骨的風險是0.00072%。它們之間患癌癥的概率幾乎相差了百萬倍，究竟是什么導致了這一差別呢？

很容易想到的是環境致癌物，如吸煙、酒精、HPV病毒感染等等，但是這些并不能完全解釋得通。如消化系統的腫瘤風險，食管在一生被診斷為癌癥的概率是0.51%，大腸癌是4.82%，小腸癌是0.20%，胃癌是0.86%。

要知道食物經過消化道時，這些組織器官是暴露于同一環境，為何它們患癌的概率不同。另外小腸患癌的風險概率比腦和神經系統低了3倍，但是小腸上皮細胞經常暴露于環境誘變劑，而腦卻被血腦屏障保護的好好的。

另外一個致癌因素是天生遺傳了癌癥易感基因，但是這只占所有癌癥的5%-10%，而且即便是攜帶某個患癌的易感基因，為何它們只容易在某些組織器官引發癌癥？如APC基因突變影響了大腸和小腸的患癌風險，但是攜帶者（FAP綜合征）在大腸患癌的概率遠遠大于小腸。另外舉一個BRCA1和BRCA2的例子，攜帶突變的人是全身的細胞都存在這兩個基因突變，但是為何乳腺、卵巢患癌的風險最易受這兩個基因影響呢？

假如環境暴露和遺傳易感基因不能解釋不同組織器官患癌的風險？那么該怎么解釋的通呢，一篇刊登在國際頂級雜志的論文認為是“運氣”，或者是細胞分裂次數太多了，恰好趕上了這么件倒霉的事兒。我們人體是由不同的器官組成，器官又是由很多很多的細胞組成，這些細胞是有生命周期的，它們一段時間后就會自動凋亡，然后又有新的細胞替代它們。為了維持一個組織器官的功能，有那么一群專職分裂產生新細胞的細胞（它們也叫干細胞）。

研究者發現，某個人體組織一生患癌的風險與其干細胞的數量和分裂次數有關。人體組織導致癌癥的變異只有三分之一是由環境和遺傳的易感因素引起的。絕大多數是因為“壞的運氣”，也就是人體組織的干細胞在分裂復制DNA時產生的隨機錯誤。用易于理解的話說：常在河邊走早晚要濕鞋，分裂次數多自然容易產生某些致癌突變，導致了癌癥。

人體的組織器官絕大多數的細胞是分化細胞，這些細胞的生命周期很短，也不能分裂產生新細胞。只有很少的干細胞才具有分裂新細胞的能力。將人體某些組織的干細胞數量、其一生分裂的次數作為橫坐標，把某個組織患癌的風險頻率作為縱坐標，可以看到很強的相關性（0.81），而且這種相關性是橫跨5個數量級，適用于很多類型的癌癥。環境和遺傳易感因素與患癌風險概率卻形不成這種相關度。

圖：某些組織干細胞分裂總次數與一生患癌風險具有強相關性

這一論文發布在媒體引起熱議，即如果癌癥的發生僅僅是“運氣不好”，那么像避免強日光浴、戒掉香煙等并不能阻止癌癥發生。如果這樣，還有必要采取措施預防癌癥嗎？

為了進一步將環境、遺傳易感基因等因素區分開，研究者做了個模型，將腫瘤區分為兩大類，D-Tumors（與環境致癌物、遺傳的腫瘤易感基因相關），R-Tumors（發生的主要原因歸因于組織干細胞分裂次數）。并且將一些腫瘤類型進行了分類。

圖：通過隨機（干細胞復制）因素、環境和遺傳因素對腫瘤的分類

腫瘤的預防，可分為初級預防，包含接種疫苗預防感染、改變生活方式等。還有一種是二級預防，就是通過技術進行早期診斷，在腫瘤沒有發生轉移前發現并切除。研究者認為，對于D-Tumors（環境致癌物和遺傳易感基因），上圖中藍色的柱狀圖表示，這兩種預防措施都有效。但是對于R-Tumors（組織中干細胞分裂次數導致DNA的突變），上圖的綠色部分，初級預防可能作用不大，只能在二級預防上下功夫。

反方：癌癥更多的歸因于環境

紐約州立大學石溪分校的癌癥研究專家Hannun對《科學》雜志的這一研究嚇了一跳，他認為這一研究是基于干細胞分裂速率，并且假設它們的分裂是獨立于外界因素的，但實際上往往不是這樣。Hannun教授和同事采用了幾種方法，包含流行病學、與特定癌癥相關的基因突變模式，開發出了幾種數學模型，他們歸納出一個不同的結論——僅僅有10%-30%的腫瘤是因為細胞中DNA的隨機突變，絕大多數癌癥的發生是因為致癌物，如有毒的化學物質、放射線等。這一研究發表在國際頂級雜志《自然》。

腫瘤是由突變導致的，外部的那些致癌物是通過影響和增加基因的突變影響到腫瘤的發生，外部致癌物質導致的DNA的變化通過干細胞的分裂表現出來。因此腫瘤產生了，這肯定是可以歸因于基因突變。雖然干細胞分裂次數與某些癌癥的風險有相關性，但是這并不能區分出內部和外部的影響。

圖：干細胞分裂時所累積的基因突變包含著隨機突變、外在致癌物的誘導

大量的流行病學研究表明，許多癌癥發生的絕大部分原因是可歸因于環境暴露。尤其是對于乳腺癌、前列腺癌等，這兩種癌癥的發生頻率在地理位置上具有差異化的特點。如西歐的乳腺癌發病頻率是東亞、中非的5倍。澳大利亞和新西蘭的前列腺癌發生頻率是中南亞的25倍。如果移民是從患癌頻率較低的國家去患癌頻率較高的國家，則不久在患癌頻率上也上升了。如下圖，很多腫瘤都可以找到較高的外部風險因素，通過預防和干預，這些腫瘤也是可以預防的。

圖：不同腫瘤外在風險因素的流行病學研究

基于流行病學、不同癌癥基因突變的特征，研究者建立了多個模型得到的結論是僅僅部分腫瘤的發生可歸因于人體組織器官內干細胞的分裂次數累積（10-30%）。導致癌癥發生的主要原因是環境有害物質的暴露、飲食等等，這些因素是可以主動調整加以預防的。

尾聲

正方：《科學》雜志研究論文的共同作者，約翰霍普金斯大學的數學家Tomasetti后來解釋說：他的研究論文僅僅想去解釋不同類型癌癥中患病率的不同，沒有去打算闡明癌癥發生的原因，我們也絕對沒有說三分之二的癌癥只是內在因素。而且很明顯，環境因素影響了腫瘤的發生。

反方：《自然》雜志研究論文的Hannun告訴BBC新聞：盡管他的研究論文認為環境因素是在癌癥的發生扮演重大的角色，但是癌癥仍然是內部因素和外部環境因素綜合的結果，有時這里確實存在運氣的成分。

盡管研究者做了解釋，但之前排山倒海的媒體報道還是產生了影響，國外的媒體、“吃瓜群眾”對此似乎也樂于討論。通過兩篇論文翻譯和整理后的結果，以及后續研究者的解釋，癌度的結論和建議只有一個：遠離環境致癌物、每天保持積極和樂觀的好心情，這些我們人類能選擇和控制，也是唯一能做的預防癌癥的事情。內部那些不可控的運氣因素確實有，只是概率多大的問題，而且不同癌癥類型的概率也不一樣。

癌度有話說：

也許我們都認為癌癥是個很遙遠的事情，其實只要是人的壽命延長，這就是不可避免的疾病。《癌戰》小說里的那些無奈、挫折并非是夸大其詞。這個文章討論的是癌癥是不是一種壞運氣，雖然我們很想完全否決，但是確實存在這么壞運氣的成分，只是兩篇研究論文辯論的是“壞運氣”占的比例多少、影響的腫瘤類型多少而已。“壞運氣”是不可控制的，我們只能把注意力放到能夠控制的事情上，如健康的飲食、好的作息習慣、積極和樂觀的心情等等。而這些是需要讀者您來選擇和決定的。

編者：翱宇

參考文獻：

1、Tomasetti C, Vogelstein B., Science. 2015 Jan 2;347(6217):78-81.

2、Wu S，et al., Nature. 2016 Jan 7;529(7584):43-7.

3、http://www.cancer.org/cancer.

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